Характеристика природной активности β-лактамов и уровень приобретенной резистентности основных клинически значимых

микроорганизмов (по С.В.Яковлеву, В.П.Яковлеву, 2006)

Природные пенициллины

Ппе-ни-цил-ли-на-зо-ста-биль-ные пе-ни-цил-ли-ны

Ами-но-пе-ни-цил-ли-ны

Кар-бок-си-пе-ни-цил-ли-ны

Уреидопенициллины

Защищенные β-лактамы

ЦС I

ЦС II

ЦС III

ЦС IV

Мо-но-бак-та-мы

Кар- ба- пе- не- мы

Грамположительные микроорганизмы

Стрептококки

S. pyogenes

++/0

+/0

++/0

+/0

++/0

++/0

+/0

++/0

++/0

++/0

0

++/0

S. pneumoniae

++/r

+/r

++/r

+/r

++/r

++/r

+/r

++/r

++/r

++/0

0

++/0

S. agalactiae

++/r

+/r

++/r

+/r

++/r

++/r

+/r

++/r

++/r

++/0

0

++/0

S. группы viridans

++/r

+/r

++/r

+/r

+/r

++/r

+/r

++/r

++/r

++/0

0

++/0

Энтерококки

E. faecalis

+/r

0

+/r

0

+/r

+/r

0

0

0

+/-/r

0

+/r

E. faecium

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Стафилококки

Staphylococci MS

++/R

++/0

++/R

+/R

+/R

++/0

++/r

++/0

+/0

++/0

0

++/0

Staphylococci MR

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Грамотрицательные микроорганизмы

Грамотрицательные кокки

Neisseria spp.

++/r-R

0

++/r-R

+/r-R

+/r-R

++/r

+/r

++/r

++/0

++/0

++/0

++/0

M. catarrhalis

++/R

0

++/R

+/R

+/R

++/0

+/0

++/0

++/0

++/0

++/0

++/0

Грамотрицательные палочки

Haemophilus spp.

+/-/r-R

0

+/r-R

+/r-R

+/r-R

+/r

0

+/r

++/0

++/0

++/0

++/0

E. coli, Shigella spp.,

0

0

+/R

+/R

++/R

+/r

+/R

+/r-R

++/r

++/0

++/r

++/0

Salmonella spp., P. Mirabilis

Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus

0

0

0

+/-/R

+/R

+/r

+/-/R

+/R

++/r-R

++/r

++/r-R

++/0

Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri

0

0

0

+/R

+/R

+/r-R

0

+/-/R

++/r-R

++/r

++/r-R

++/0

Неферментирующие микроорганизмы

Pseudomonas spp.

0

0

0

+/-/R

+/R

+/r-R1

0

0

++/r2

++/r

+/r

++/r-R

Acinetobacter spp.

0

0

0

0

0

+/r3

0

0

+/r-R

+/-/R

+/-/R

++/r

Анаэробы

Bacteroides fragilis

0

0

0

0

+/R

++

0

+/r 4

0

0

0

++

Примечание. "++" - высокая активность; "+" - умеренная активность; "+/-" - слабая активность; 0 - отсутствие активности; r - частота приобретенной резистентности в пределах 10%; R - частота приобретенной резистентности от >30%; r-R - умеренная устойчивость (10-30%), или частота приобретенной резистентности между отдельными видами в группе существенно варьирует. 1 – Только ингибиторозащищенные антипсевдомонадные пенициллины. 2 – Реальной антипсевдомонадной активностью обладают цефтазидим и цефоперазон. 3 – Наибольшей активностью обладают комбинированные препараты с ингибитором β-лактамаз сульбактамом (ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам). 4 – Реальной антианаэробной активностью обладают цефамицины (цефокситин).

Противопоказания и предостережения

Аллергические реакции Противопоказаны β-лактамы лишь в случае наличия к ним гиперчувствительности. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5-10%), реже – других β-лактамов (1-2% и менее). Имеется риск перекрестной аллергической реакции между β-лактамами: при аллергии в анамнезе на бензилпенициллин вероятность развития гиперчувствительности составляет к полусинтетическим пенициллинам 10%, к цефалоспоринам 2-5%, к карбапенемам около 1%. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (шок, ангионевротический отек, бронхоспазм) применение других β-лактамов не допускается; при умеренных реакциях (крапивница, дерматит) возможно назначение цефалоспоринов и карбапенемов после проведения аллергологических проб. 

Беременность При необходимости β-лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных, так как у них не выявлено тератогенных, мутагенных или эмбриотоксических свойств.

Нарушение функции почек Большинство β-лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности у пациентов с заболеваниями почек. На фоне применения оксациллина в редких случаях возможно развитие интерстициального нефрита. Указания на нефротоксичность цефалоспоринов относятся исключительно к ранним препаратам (цефалоридин, цефалотин, цефапирин), которые уже не применяются.

Гепатотоксичность Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно при применении любых β-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены. 

Реакции ЖКТ Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех β-лактамов. В редких случаях возможно развитие антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile.

Гематологические реакции Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения. К этой реакции предрасполагают недостаточность питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли.

Карбенициллин и тикарциллин следует назначать с осторожностью перед операциями из-за возможности развития геморрагического синдрома, связанного с нарушением функции мембран тромбоцитов. 

Нарушение толерантности к алкоголю Дисульфирамподобные реакции при приеме алкоголя могут вызвать некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон). Пациенты, получающие лечение этими антибиотиками, должны быть осведомлены о возможности такой реакции.

Группа пенициллинов

Классификация пенициллинов

Природные пенициллины:

• бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли,

• бензатинбензилпенициллин (N,N-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина - пролонгированная форма бензилпенициллина),

• феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические (пенициллиназостабильные) пенициллины:

• изоксазолилпенициллины: оксациллин;

• аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин;

• карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин;

• уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин;

Ингибиторозащищенные пенициллины:

• амоксициллин/клавуланат,

• ампициллин/сульбактам,

• тикарциллин/клавуланат,

• пиперациллин/тазобактам.

Пролонгированные формы пенициллинов:

• бициллин-3: бензилпенициллин калиевая соль+ бензилпенициллин прокаин+бензатинбензилпенициллин (1:1:1);

• бициллин-5: бензатинбензилпенициллин+ бензилпенициллин прокаин (4:1).

Следует отметить, что создание полусинтетических пенициллинов преследовало 2 цели: повышение защиты от β-лактамаз (пенициллиназ) микроорганизмов и расширение спектра действия. Однако «идеальный» антибиотик не создан и в настоящее время.

Спектр активности

Природные пенициллины

Характеризуются идентичным антимикробным спектром, но несколько различаются по уровню активности. Величина минимальной подавляющей концентрации феноксиметилпенициллина в отношении большинства МО, как правило, несколько выше, чем бензилпенициллина. Спектр активности группы природных пенициллинов выглядит так.

Чувствительны: Гр⁺ бактерии, такие как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., в меньшей степени – Enterococcus spp. Для энтерококков характерны также межвидовые различия в уровне чувствительности к пенициллинам: если штаммы E.faecalis обычно чувствительны, то Е.faecium, как правило, устойчивы, листерии (L.monocytogenes), эризипелотрикс (E.rhusiopathiae), большинство коринебактерий (включая С.diphtheriae) и родственных микроорганизмов. Из Гр^– бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., P.multocida и Н.ducreyi. Большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, Рерtostreptococcus spp., Clostridium spp.) чувствительны к природным пенициллинам. Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira).

Устойчивы: высокая частота устойчивости среди С.jeikeium, В.fragilis и других бактероидов. Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией β-лактамаз (частота распространения 60-90%) или наличием дополнительного ПСБ. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков к природным пенициллинам.

Бензилпенициллин

Лекарственная форма Порошок для инъекций 250 000, 500 000 ЕД, 1 млн ЕД, 5 млн ЕД (калиевая, натриевая, новокаиновая и N,N-дибензилэтилендиаминовая соли).

Особенности антимикробной активности Активен главным образом против грамположительных и грамотрицательных кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, E. faecalis (в меньшей степени), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; проявляет высокую активность против анаэробов, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. По действию на кокковую флору превосходит другие пенициллины и цефалоспорины I–II поколения.

Приобретенная резистентность В настоящее время большинство штаммов стафилококков (как внебольничные, так и госпитальные) продуцирует пенициллиназу и устойчиво к бензилпенициллину. Устойчивость пиогенного стрептококка не документирована. Устойчивость пневмококков составляет от 10 до 20% и увеличилась в последние годы. Клинически значима устойчивость гонококков, составляющая более 30%.

Основные показания

Инфекции, вызванные S. pyogenes (стрептококковый тонзиллит, скарлатина, рожа); инфекции, вызванные S. pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит); инфекции, вызванные E. faecalis (в комбинации с гентамицином); лечение и профилактика клостридиальной инфекции (средство выбора); менингококковая инфекция (средство выбора); сифилис (средство выбора); лептоспироз; актиномикоз.

В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекционный эндокардит нативного клапана (в комбинации с гентамицином); абсцедирующая пневмония (в комбинации с метронидазолом).

Дозирование Применяется внутримышечно (в/м) и внутриввенно (в/в) в дозах 4–24 млн ЕД в сутки с интервалом в 4–6 ч (малые дозы применяются при стрептококковых и пневмококковых инфекциях, средние дозы – при легочных нагноениях и энтерококковых инфекциях, большие дозы – при газовой гангрене, менингите и инфекционном эндокардите). Применяется также эндолюмбально.

Дети: до 1 года суточная доза 50 000–100 000 ЕД, старше 1 года – 50 000 ЕД/кг, по жизненным показаниям – увеличение до 500 000 ЕД/кг.

Противопоказания: гиперчувствительность к пенициллинам, эпилепсия (для эндолюмбального применения).

Предостережения С осторожностью назначают во время беременности, кормления грудью. Возможны электролитные нарушения – гиперкалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз при применении больших доз калиевой соли.

Феноксиметилпенициллин (природный пенициллин для перорального применения)

Лекарственные формы Порошок для суспензий 0,3г, 0,6г, 1,2г; Драже 100 000 МЕ; Таблетки 100 мг, 250 мг; Таблетки растворимые 600 000 МЕ, 1 млн МЕ; Таблетки, покрытые оболочкой 500 000 МЕ, 1 млн МЕ, 1,5 млн МЕ; Филмтаблетки 1,2 мега; Гранулы для раствора 400 000 МЕ; Гранулы для суспензии 300 000 МЕ/5 мл; Капли 150000 МЕ/мл; Сироп 750000 МЕ/5 мл

Особенности антимикробной активности Спектр антимикробной активности сходен с бензилпенициллином. Преимущественная активность в отношении Грам(+) (стафилококки, стрептококки) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, Treponema spp., H. Influenzae, Corynebacterium spp.

Приобретенная резистентность такая же, как у бензилпенициллина.

Основные показания: стрептококковый тонзиллит у детей; профилактика эндокардита при стоматологических процедурах; скарлатина; инфекции полости рта и десен.

Дозирование Применяется внутрь. Взрослые: 1,2 млн МЕ 3 раза в день. Дети: менее 1 года – 62,5 мг 3 раза в день, 1–5 лет – 125 мг 3 раза в день, 6–12 лет – 250 мг 3 раза в сутки

Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам

Предостережения С осторожностью назначают во время: беременности, кормления грудью

Побочные эффекты Аллергические реакции; ЦНС: головная боль, головокружение; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; Другие побочные эффекты (встречаются редко): ЦНС – судороги, психические расстройства, Система кроветворения – тромбоцитопения

Бензатинбензилпенициллин

Пролонгированная лекарственная форма бензилпенициллина. Антимикробная активность и резистентность такая же, как у бензилпенициллина.

Особенности фармакокинетики N,N-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина – пролонгированная форма бензилпенициллина. При внутримышечном введении образует депо, из которого медленно (Т-макс достигается через 12-24 ч) высвобождается действующее начало – бензилпенициллин, который в низких концентрациях определяется в крови в течение длительного времени (до 3 нед). После внутримышечного введения в дозе 1,2 млн ЕД средние концентрации в крови через 1 нед составляют 0,1 мг/л, через 2 нед – 0,02 мг/л, через 3 нед - 0,01 мг/л. Связь с белками плазы 40-60%. Выводится преимущественно почками.

Основные показания: сифилис; стрептококковый тонзиллит у детей; скарлатина (лечение и профилактика); профилактика ревматизма.

Пенициллиназостабильные пециллины

Изоксазолилпенициллины

Оксациллин

Лекарственная форма Порошок для инъекций 250, 500 мг; Таблетки 250, 500 мг.

Антимикробная активность Активен, главным образом, в отношении Грам(+) кокков (Staphylococcus spp., S.pyogenes, S.pneumoniae, S.viridans, S.agalactiae); не действует на энтерококки. По природной активности против Грам(+) кокков уступает природным пенициллинам. Не проявляет активности в отношении Грам(-) бактерий (кроме Neisseria spp.), анаэробов. Стабилен к стафилококковым β-лактамазам. Оксациллин высокоактивен в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков – возбудителей внебольничных инфекций. Активность препарата в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения. Оксациллин не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением атипичных пенициллиносвязывающих белков (МRSA).

Приобретенная резистентность Уровень устойчивости внебольничных штаммов S.aureus менее 5%, частота MRSA в стационарах варьирует между отделениями и в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) может достигать 50%.

Основные показания: стафилококковые инфекции различной локализации (средство выбора).

В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии (неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.); мастит; инфекционный эндокардит у в/в наркоманов (средство выбора); острый гнойный артрит (средство выбора); катетерассоциированная ангиогенная инфекция).

Дозирование В/в, в/м и внутрь, суточная доза 4–12 г (с интервалом 4–6 ч). Препарат предпочтительно назначать парентерально, так как биодоступность при приеме внутрь не очень высокая. При тяжелых инфекциях суточная доза составляет 8–12 г (в 4–6 введений).

Дети. Суточная доза внутрь: новорожденные и недоношенные – 0,09–0,15 г/кг, до 3 мес – 0,2 г/кг, от 3 мес до 2 лет – 1 г, от 2 до 6 лет – 2 г. Суточная доза при в/м и в/в введении: новорожденные и недоношенные – 20–40 мг/кг, до 3 мес – 0,06–0,08 г/кг, от 3 мес до 2 лет – 1 г, от 2 до 6 лет – 2 г старше 6 лет – 2–4 г.

Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам

Предостережения С осторожностью назначают при: указании в анамнезе на аллергические реакции и/или бронхиальную астму; указании в анамнезе на энтероколит при применении антибиотиков; хронической почечной недостаточности.

Во время беременности и кормления грудью назначают по жизненным показаниям (при назначении в период лактации следует прекратить грудное вскармливание).

Побочные эффекты Аллергические реакции; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головокружение, головная боль; Местные реакции: боль при в/м введении; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Система кроветворения: тромбоцитопения; Почечные: интерстициальный нефрит; ЦНС: судороги; Печень: гепатотоксичность

Аминопенициллины

Амоксициллин (полусинтетический пенициллин широкого спектра для перорального применения)

Лекарственная форма: Таблетки 0,125, 0,25, 0,5, 1,0г; Капсулы 0,25, 0,5г, Гранулы для оральной суспензии 125 мг/5мл, 250 мг/5 мл, Порошок для оральной суспензии 5,0г, Порошок для детских оральных капель 100 мг/мл, Порошок для сиропа 125 мг/5 мл

Особенности антимикробной активности Обладает широким спектром антимикробного действия. Наиболее активен в отношении Грам(+) кокков (S.pyogenes, S.viridans, S.pneumoniae), чувствительных к пенициллину стафилококков, Грам(-) кокков (N.gonorrhoeae, N.meningitidis), листерий, H.Influenzae, Грам(+) анаэробов, в меньшей степени – энтерококков, H. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.).

Приобретенная резистентность Нестабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков, E. faecalis и гемофильной палочки незначительная. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10–30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы.

Основные показания: нетяжелые внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (пневмония (средство выбора); обострение ХОБЛ; острый средний отит (средство выбора); острый синусит (средство выбора); стрептококковый тонзиллит – ангина (средство выбора)); кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез); в схемах эрадикации H. Pylori; профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах

Не рекомендуется назначение при инфекциях мочевыводящих путей (устойчивость E. coli), кожи и мягких тканей (устойчивость S. aureus).

Дозирование. Применяется внутрь (детям в виде суспензии). Кратность применения – 3 раза в сутки.

Возраст	Разовая доза
Взрослые и дети старше 10 лет (масса тела более 40 кг)	0,5 г
Дети 5–10 лет	0,25 г
Дети 2–5 лет	0,125 г
Дети до 2 лет	20 мг/кг

Профилактика эндокардита – 3 г однократно.

Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам.

Предостережения С осторожностью назначают при: беременности, почечной недостаточности, кровотечениях в анамнезе.

Побочные эффекты Аллергические реакции; Повышение трансаминаз печени в крови; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея (редко); ЦНС: головная боль, головокружение; Система кроветворения (встречаются редко): тромбоцитопения.

Ампициллин (полусинтетический пенициллин широкого спектра для парентерального и перорального применения).

Лекарственная форма Таблетки 0,125, 0,25г; Капсулы 0,25, 0,5г; Порошок для инъекций 0,25, 0,5, 1,0г, 2,0г; Порошок для оральной суспензии 125 мг/5 мл.

Антимикробная активность Обладает широким спектром антимикробного действия. Наиболее активен в отношении Грам(+) кокков (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae), чувствительных к пенициллину стафилококков, Грам(-) кокков (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), листерий, H. Influenzae, Грам(+) анаэробов, в меньшей степени – энтерококков, H. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp.., Salmonella spp.).

Приобретенная резистентность Нестабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков и E. faecalis и гемофильной палочки в РФ незначительная. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10–30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы.

Основные показания: инфекции, вызванные E. faecalis (средство выбора); менингит, вызванный листериями и гемофильной палочкой (в комбинации с аминогликозидами).

В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония среднетяжелого течения (средство выбора); обострение ХОБЛ); вторичный гнойный менингит у детей и пожилых (в комбинации с цефалоспоринами III поколения); кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез); инфекционный эндокардит нативного клапана, в комбинации с гентамицином (средство выбора).

Не рекомендуется назначение при инфекциях мочевыводящих путей (устойчивость E. coli), кожи и мягких тканей (устойчивость S. aureus), для эрадикации H. pylori.

Дозирование Применяется парентерально и внутрь. Препарат характеризуется низкой биодоступностью (40%) при приеме внутрь, поэтому для лечения залеваний дыхательных путей пероральное применение его нецелесообразно. Используется как альтернативный препарат для лечения кишечных инфекций.

Суточная доза при в/м и в/в введении 4–12г (с интервалом 4–6 ч), внутрь (только при кишечных инфекциях) – по 0,5–1г 4 раза в сутки.

Дети: суточная доза (разделенная на 4 введения) 150–200 мг/кг; у новорожденных до 7 дней – в/м или в/в 25 мг/кг (при менингите – 50 мг/кг) каждые 12 ч; у новорожденных старше 7 дней – 25 мг/кг каждые 8 ч, при менингите – 50 мг/кг каждые 6 ч.

Противопоказания: Гиперчувствительность к пенициллинам, Инфекционный мононуклеоз, лимфопролиферативные заболевания (риск развития кожных реакций)

Предостережения: С осторожностью назначают при: почечной недостаточности, беременности, аллергических заболеваниях, кровотечениях в анамнезе.

Побочные эффекты: Аллергические реакции (встречаются реже, чем при применении пенициллина); ЖКТ: тошнота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Система кроветворения (встречаются редко): тромбоцитопения

Карбоксипенициллины

Следует отметить уменьшение значения карбоксипенициллинов в клинике. Их следует назначать лишь при нозокомиальных инфекциях, вызванные чувствительными штаммами Р. Aeruginosa, причем только в комбинации с другими антибиотиками, активными в отношении синегнойной палочки (аминогликозиды II-III поколения, новые фторхинолоны).

Карбенициллин Антипсевдомонадный пенициллин широкого спектра.

Особенности антимикробной активности Проявляет активность в отношении грамположительных (уровень активности ниже других пенициллинов) и грамотрицательных микробов, включая стрептококки, пневмококки, нейссерии, листерии, грамположительные анаэробы (клостридии, пептострептококки), в меньшей степени – некоторых видов энтеробактерий, гемофильной палочки, синегнойной палочки (по антисинегнойной активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам). 

Приобретенная резистентность Высокий уровень характерен для стафилококков, энтеробактерий, синегнойной палочки, в связи с чем применение ограничено случаями инфекций с документированной чувствительностью возбудителей к антибиотику.

Основные показания: инфекции, вызванные чувствительными к карбенициллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами). В настоящее время показания к применению карбенициллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату.

Дозирование Применяется в виде внутривенной инфузии в больших дозах (по 5 г 5-6 раз в сутки).

Предостережения С осторожностью назначают при нарушении функции почек, кровотечениях в анамнезе, сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии. При сердечно-сосудистой или почечной недостаточности применение карбенициллина может вызвать гипернатриемию и гипокалиемию.

Уреидопенициллины

В эту группу входят пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин, но только азлоциллин сохраняет значение в медицинской практике.

Азлоциллин

Особенности антимикробной активности Спектр антимикробной активности включает грамположительные и грамотрицательные микробы, а также анаэробы. В отношении бактерий семейства Еnterobacteriaceae более активен в отношении E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Высокоактивен в отношении H. influenzae и N. gonorrhoeae. Относится к антисинегнойным пенициллинам, причем его активность превосходит карбенициллин.

Приобретенная резистентность Не стабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов устойчиво. В настоящее время многие госпитальные штаммы грамотрицательных бактерий проявляют устойчивость к азлоциллину.

Основные показания: инфекции, вызванные чувствительными к азлоциллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами). В настоящее время показания к применению азлоциллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к ЛС.

Дозирование Применяется внутривенно (капельно, болюсно), внутримышечно. Стандартная доза для взрослых по 2г 3 раза в сутки. При тяжелых инфекциях: разовая доза 4-5г (до 10г).

Предостережения С осторожностью назначают: в I триместре беременности; при кормлении грудью; при одновременном назначении гепатоксических ЛС и антикоагулянтов.   

Ингибиторзащищенные пенициллины

Одним из самых распространенных механизмов резистентности МО к антибиотикам является выработка β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо β-лактамных АБ, что делает последние неэффективными. Методом борьбы с таким механизмом резистентности является применение специальных веществ, по строению, схожих с β-лактамными антибиотиками и введение их в состав АБ. Эти вещества как бы «подставляют» себя под действие β-лактамаз, связывают эти ферменты и тем самым предупреждают их разрушающее действие на β-лактамные антибиотики. Эти вещества получили название "Ингибиторы β-лактамаз", а их комбинации с β-лактамными антибиотиками – "ингибиторзащищенные β-лактамы". В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных ЛС с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторзащищенных β-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости.

В настоящее время применяются 3 ингибитора β-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.

Самостоятельным антимикробным действием ингибиторы β-лактамаз не обладают, а лишь защищают антибиотик от действия β-лактамаз микроорганизма.

К ингибиторзащищенным пенициллинам относят: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат.

Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических пенициллинов (аминопенициллинов, карбоксипенициллинов или уреидопенициллинов) с ингибиторами β-лактамаз.

Ингибиторзащищенные пенициллины широко применяются в клинической практике, причем амоксициллин/клавуланат и ампициллин/сульбактам преимущественно при внебольничных инфекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам – при госпитальных.

Ингибиторозащищенные аминопенициллины

Амоксициллин/клавуланат (комбинация аминопенициллина и ингибитора β-лактамаз).

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой дозировкой 250 мг/125 мг (375 мг), 500 мг/125 мг (625 мг) и 875 мг/125 мг (1,0 г). Таблетки (без оболочки) 375, 625 мг, 1 г. Порошок для приготовления инъекций 600 мг, 1,2 г. Порошок для приготовления суспензий дозировкой 125 мг/31,25 мг в 5 мл; 200 мг/28,5 мг в 5 мл и 400 мг/57 мг в 5 мл. Сироп 125/31 мг, 250/62,5 мг.

Особенности антимикробной активности Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию амоксициллина при действии β-лактамаз. Активен в отношении Грам(+) (стрептококки, пневмококки, стафилококки, кроме оксациллинрезистентных) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий.

Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов S.aureus чувствительно. Устойчивость S.pneumoniae, H.Influenzae незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных штаммов E. coli.

Основные показания: внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (пневмония легкого и среднетяжелого течения, пневмония деструктивная и абсцедирующая (средство выбора), обострение ХОБЛ (средство выбора), острый средний отит, острый синусит, обострение хронического синусита (средство выбора), рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора), эпиглоттит (средство выбора)); неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции; внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в комбинации с доксициклином) – эндометрит, сальпингоофорит; раны после укусов животных (средство выбора); профилактика в абдоминальной хирургии, акушерстве и гинекологии (средство выбора).

Дополнительные показания: внебольничные инфекции мочевыводящих путей, острый и рецидивирующий цистит, пиелонефрит.

Дозирование Внутрь – 250/125 (375) мг, 500/125 (625) мг 3 раза в сутки; 875/125 (1 г) 2 раза в сутки, в/в – 1,2 г 3–4 раза в сутки. Профилактика в хирургии – 1,2 г во время вводного наркоза.

Дети: внутрь 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/сут в 2 приема; в/в – 40–60 мг/кг/сут в 3 введения (расчет по амоксициллину)

Противопоказания Гиперчувствительность к β-лактамам, пациенты, у котрых амоксициллин/клавуланат ранее вызывал желтуху или нарушение функции печени, инфекционный мононуклеоз.

Предостережения С осторожностью назначают при беременности, грудном вскармливании, хронической почечной недостаточности, тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях ЖКТ.

Побочные эффекты Аллергические реакции; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Другие побочные эффекты (встречаются редко); Система кроветворения – тромбоцитопения

Ампициллин/сульбактам (комбинация аминопенициллина и ингибитора β-лактамаз).

Лекарственная форма Таблетки 375 мг; Таблетки, покрытые оболочкой, 375 мг; Порошок для инъекций 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1г, 1,5г, 3г; Порошок для оральной суспензии 250 мг.

Особенности антимикробной активности. Активен в отношении Грам(+) (стрептококки, стафилококки, кроме оксациллинрезистентных) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий.

Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов S.aureus чувствительно. Устойчивость S.pneumoniae, H.Influenzae в РФ незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных штаммов E.coli.

Основные показания: инфекции кожи и мягких тканей, внебольничные интраабдоминальные инфекции, внебольничные гинекологические инфекции, профилактика в хирургии, внебольничная деструктивная или абсцедирующая пневмония. При инфекциях верхних дыхательных путей и пневмонии целесообразнее назначать амоксициллин/клавуланат.

Дозирование В/в 1,5–3 г 4 раза в сутки, внутрь – 375–750 мг 2 раза в сутки. Профилактика в хирургии: в/в 3 г за 30–60 мин до операции.

Дети: суточная доза в/в 150 мг/кг, разделенная на 3–4 введения, внутрь – суточная доза 25–50 мг/кг, разделенная на 2 приема.

Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам

Предостережения С осторожностью назначают при аллергических заболеваниях, беременности, почечной недостаточности, кровотечениях в анамнезе

Побочные эффекты ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Местные реакции: болезненность при введении; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Система кроветворения: тромбоцитопения

Таким образом, антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) расширен за счет таких Гр^– бактерий, как Klebsiela spp., P.vulgaris, C.diversus, а также анаэробов группы В.fragilis, которые синтезируют хромосомные β-лактамазы класса А. Кроме этого, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, гонококков, M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli и P.mirabilis. В отношении МО, устойчивость которых к пенициллинам не связана с продукцией β-лактамаз (напр., МRSA, S.pneumonia), ингибиторозащищенные аминопенициллины каких-либо преимуществ не проявляют.

Ингибиторозащищенные карбоксипенициллины

Тикарциллин/клавуланат (комбинация антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина и ингибитора β-лактамаз).

Лекарственная форма Порошок для инъекций 1,6; 3,2г

Особенности антимикробной активности Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию тикарциллина при действии β-лактамаз. Активен в отношении Грам(+) (стрептококков, чувствительных к пенициллину пневмококков, оксациллинчувствительных стафилококков) и Грам (-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), P. aeruginosa, некоторых видов Enterobacteriaceae.

Приобретенная резистентность Широко распространена у госпитальных штаммов Enterobacteriaceae и P. aeruginosa.

Основные показания: внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции (аэробно-анаэробные) вне ОРИТ (легочные – абсцесс, эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные; малого таза; раневые)

Дозирование В/в (инфузия): взрослые – по 3,2 г 3–4 раза в сутки.

Дети: 75 мг/кг 3–4 раза в сутки; новорожденные – по 80 мг/кг 2 раза в сутки; недоношенные: < 2 кг – 75 мг/кг 2 раза в сут, > 2 кг - 75 мг/кг 3 раза в сутки.

Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам

Предостережения С осторожностью применяют при беременности, кормлении грудью, в возрасте детей до 3 мес, тяжелой печеночной недостаточности

Побочные эффекты Аллергические реакции. ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Электролитные: гипокалиемия, гипернатриемия; Гематологические: кровоточивость; Система кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения.

Таким образом, тикарциллин/клавуланат имеет более широкий антимикробный спектр за счет Klebsiela spp., P.vulgaris, C.diversus, а также B.fragilis. К нему реже отмечается резистентность других Гр^– бактерий и стафилококков. Однако наличие ингибитора β-лактамаз не всегда обеспечивает активность в отношении ряда грамотрицательных бактерий, продуцирующих хромосомные β-лактамазы класса С. Так, что тикарциллин/клавуланат не имеет преимуществ перед тикарциллином по действию на P.aeruginosa.

Следовательно, и показания для применения тикарциллин/ клавуланата несколько шире и включают тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции различной локализации, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой: инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис.

Фармакокинетика пенициллинов

Бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин – до 90%, и его биодоступность не зависит от пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно снижает их биодоступность, поэтому оральное применение этих АБ неэффективно. Всасывание ингибитора β-лактамаз клавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться.

Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только внутримышечно. Медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием "депо-пенициллины"). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - до 2-4 нед.

Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях, создавая высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие концентрации в желчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Плохо проходят через гематоэнцефальный барьер (ГЭБ) и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость ГЭБ увеличивается. При применении ингибиторозащищенных пенициллинов распределение ингибиторов β-лактамаз, входящих в их состав, в органа и тканях такое же, как и пенициллинов.

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени – сульбактам (около 25%), еще слабее – тазобактам.

Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме "депо-пенициллинов") и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют двойной путь выведения – почками и через билиарную систему. Их период полувыведения в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.

Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Так, например, концентрация пиперациллин/тазобактама снижается при проведении гемодиализа на 30-40%.

Лекарственные взаимодействия пенициллинов

Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости.

При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи.

Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии.

Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками.

Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта.

Пероральные пенициллины могут снижать эффективность пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов.

Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции.

В целом, применение пенициллинов (способ введения, дозировка и длительность лечения) вариабельны в зависимости от конкретного заболевания. Следует помнить, что, поскольку эти антибиотики влияют на микробную стенку (а данной структуры у человека нет), они являются самыми безвредными антибиотиками (кроме аллергии), поэтому суточные их дозы в отдельных случаях могут достигать 60-80 млн ЕД. Кроме того, данные ЛС могут назначаться беременным, но назначение любого ЛС этой категории пациентов требует веского обоснования, на это и указывается в графе «предостережения».

Группа цефалоспоринов

Цефалоспорины на сегодняшний день – наиболее распространенные антибактериальные ЛС как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Это обусловлено их высокой эффективностью и относительной безопасностью. Создание цефалоспоринов преследовало перед собой следующие задачи: расширение спектра действия (в сторону Грам(-) микроорганизмов), создание ЛС, имеющих большую устойчивость к β-лактамазам. Причем эта тенденция прослеживается не только в группе цефалоспоринов в целом, но и внутри груммы – от поколения к поколению.

Все цефалоспорины являются производными 7-аминоцефало-спорановой кислоты.

В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины разделяют на 4 поколения (генерации).

Таблица 3

Классификация цефалоспоринов

I поколение	II поколение	III поколение	IV поколение	Анти МRSA-цефемы
П а р е н т е р а л ь н ы е
Цефазолин	Цефуроксим	Цефотаксим	Цефепим	Цефтобипрол
	Цефамандол	Цефтриаксон	Цефпиром
		Цефтазидим
		Цефоперазон
П е р о р а л ь н ы е
Цефалексин Цефаклор	Цефуроксим аксетил	Цефиксим
Цефадроксил		Цефтибутен

Спектр активности

Как уже было сказано, от I к III поколению характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении Грам(-) бактерий при некотором снижении активности в отношении Грам(+) микроорганизмов. У ЦС IV поколения цефепима, благодаря уникальной структуре молекулы, удалось получить самый широкий спектр действия и в Грам(-) и в Грам(+) сторону. Общим свойством всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, метициллинорезистентных стафилококков и отсутствие активности в отношении атипичных МО. Цефалоспорины малоактивны против грамположительных анаэробов и слабо активны против грамотрицательных анаэробов. 

Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположительных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая. Препараты легко подвергаются гидролизу β-лактамазами. Спектр пероральных (цефалексин) и парентеральных (цефазолин) цефалоспоринов одинаковый, хотя активность несколько выше у парентеральных средств, среди которых в широкой медицинской практике используется цефазолин. Следует отметить, что в настоящее время использование ЦС I поколения в качестве монотерапии для лечения амбулаторных инфекций верхних и нижних дыхательных путей не оправдано в связи с низкой устойчивостью этой группы ЛС к действию β-лактамаз.

Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспоринами I поколения и более устойчивы к действию β-лактамаз (цефуроксим демонстрирует большую стабильность, чем цефамандол). Эта группа ЛС сохраняет высокую активность и в отношении грамположительных бактерий. Пероральные и парентеральные средства по уровню активности существенно не различаются. Цефокситин активен в отношении анаэробных микроорганизмов. Учитывая наличие 2-ух форм цефалексина (пероральной и парентеральной), он может применяться для проведения ступенчатой терапии (см.ниже).

Цефалоспорины III поколения более устойчивы к действию β-лактамаз, чем ЦС I и II поколения, и преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и грамположительных стрептококков/пневмококков. Антистафилококковая активность невысокая.

Условно ЦС III поколения делятся на IIIA и IIIБ поколения.

Базовыми антибиотиками группы являются цефотаксим и цефтриаксон (IIIА поколение), почти идентичные по своим характеристикам. К этим АБ чувствительны пневмококки, зеленящие стрептококки, S.aureus (при этом значительная часть этих МО, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону). Чувствительны к этим АБ также менингококки, гонококки, H.influenzae и М.саtarrhalis, в том числе и в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину, практически все представители семейства энтеробактерий. Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов синегнойной палочки, но их не следует применять при этой инфекции.

IIIБ поколение включает антипсевдомонадные ЦС – цефтазидим и цефоперазон, которые по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном, но характеризуются меньшей активностью в отношении стрептококков, прежде всего, пневмококков и выраженной (особенно у цефтазидима) активностью в отношении синегнойной палочки и других неферментирующих микроорганизмов.

При выборе АБ для лечения амбулаторных инфекций верхних и нижних дыхательных путей выбор следует сделать в пользу ЦС IIIА поколения, стационарных (нозокомиальных) – IIIБ.

Пероральные ЦС (цефиксим и цефтибутен) отличаются отсутствием значимой активности в отношении стафилококков, пневмококков и зеленящих стрептококков, поэтому их не следует назначать при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

Цефалоспорины IV поколения обладают широким, сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает активность ЦС I–II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий ЦС III поколения. Активность ЦС IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую ЦС III поколения (цефотаксима и цефтриаксона) и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов и, так же, как цефтазидим и цефоперазон, проявляют высокую активность в отношении синегнойной палочки. ЦС IV поколения в большей степени, чем ЦС III поколения, устойчивы к гидролизу β-лактамазами, продуцируемыми грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство ЦС IV поколения заключается в том, что они сохраняет активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Кроме того, ЦС IV поколения демонстрируют высокую активность в отношении грамположительных аэробов – стафилококки, стрептококки. Следует отметить, что большинство штаммов энтерококков и стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA), резистентны к ЦС IV поколения.

ЦС IV поколения активны в отношении грамотрицательных аэробов: псевдомонад, включая P.aeruginosa (синегнойная палочка), Escherichia coli; клебсиел (Klebsiella spp.), включая K. pneumoniae; энтеробактерий (Enterobacter spp.); протея (Proteus spp.), включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter; цитробактерий; гемофильной палочки, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Moraxella cacarrhalis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу; гонококков (Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); менингококков; сальмонелл (Salmonella spр.); шигелл (Shigella spр.); Yersinia enterocolitica.

ЦС IV поколения активны в отношении анэробов: бактероидов (Bacteroides spр.), включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides; клостридий (Clostridium perfringens); фузобактерий (Fusobacterium spр.); Peptostreptococcus spр. ЦС IV поколения неактивны отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Цефалоспорины I поколения

Цефадроксил Пероральный цефалоспорин I поколения.

Особенности антимикробной активности Проявляет преимущественную активность в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, стафилококков (кромпе MRSA). Обладает слабой активностью против некоторых грамотрицательных микробов – Shigella spp., Salmonella spp., E. coli, гонококков. Не стабилен к β-лактамазам грамотрицательных бактерий.

Приобретенная резистентность У внебольничных штаммов грамположительных бактерий – невысокая, у грамотрицательных бактерий – широко распространена.

Основные показания: стрептококковый тонзиллит (средство выбора); внебольничные неосложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки.

Дозирование Суточная доза 1-2г внутрь за 2 приема.

Цефазолин Цефалоспорин I поколения для парентерального применения.

Особенности антимикробной активности Уровень природной активности несколько превосходит цефадроксил. Проявляет преимущественную активность в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококки (чувствительные к пенициллину), стафилококки (чувствительные к метициллину). Слабо активен против некоторых грамотрицательных микробов – Shigella spp., Salmonella spp., E. coli, гонококков. Низкая устойчивость к β-лактамазам грамотрицательных бактерий.

Приобретенная резистентность См. цефадроксил.

Основные показания. Показан для периоперационной профилактики и при стафилококковых инфекциях: стафилококковые инфекции различной локализации (инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии: неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.); мастит (средство выбора); инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов; острый гнойный артрит; катетерассоциированная ангиогенная инфекция); профилактика послеоперационной раневой инфекции (средство выбора)

Дозирование Внутримышечно, внутривенно (струйно и капельно) по 0,5-1 г 2 раза в сутки; при тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 6-12 г при кратности введения 3-4 раза в сутки. Предоперационная профилактика: внутривенно 2 г за 30-60 мин до операции.

Цефаклор Пероральный цефалоспорин I поколения.

Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки) бактерий. Умеренно действует на некоторые грамотрицательные бактерии – E. coli, Proteus mirabilis. Не действует на H. influenzае. Низкая устойчивость к β-лактамазам грамотрицательных бактерий.

Приобретенная резистентность См. цефадроксил.

Основные показания: внебольничные инфекции верхних дыхательных путей (острый средний отит, острый стрептококковый тонзиллит, внебольничная пневмония); неосложненные инфекции кожи и мягких тканей.

Дозирование Внутрь 0,25-0,5 г 3 раза в день.

Цефалексин Пероральный цефалоспорин I поколения.

Особенности антимикробной активности и резистентность такие же, как у цефадроксила.

Основные показания: стрептококковый тонзиллит, внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, нетяжелые стафилококковые инфекции.

Дозирование Внутрь по 0,5-1 г с интервалом в 6 ч.

Цефалоспорины II поколения

Цефамандол Парентеральный цефалоспорин II поколения.

Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных кокков (стрептококков, в том числе пенициллин-чувствительных S. pneumoniae, стафилококков, включая оксациллин-чувствительные S. aureus). По сравнению с цефалоспоринами I поколения действует на гемофильную палочку и обладает более выраженной активностью против некоторых грамотрицательных энтеробактерий. По действию на грамотрицательные бактерии уступает цефуроксиму.

Приобретенная резистентность См. цефадроксил.

Основные показания: внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом или клиндамицином); различные инфекции, вызванные оксациллин-чувствительными стафилококками; профилактика послеоперационных гнойных осложнений.

Дозирование Внутривенно или внутримышечно по 0,5-2 г 4 раза в сутки. Профилактическое применение при операциях: до операции однократно взрослым 2 г, детям - 50-100 мг/кг.

Предостережения С осторожностью назначают при беременности, кормлении грудью, почечной недостаточности. У пожилых и ослабленных больных с дефицитом витамина К имеется риск развития гипопротромбинемии с кровотечением. 

Цефуроксим Цефалоспорин II поколения для парентерального применения.

Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных кокков (стрептококков, в том числе пенициллин-чувствительных S. pneumoniae, стафилококков, включая оксациллин-чувствительные S. aureus). По сравнению с цефалоспоринами I поколения действует на гемофильную палочку и обладает более выраженной активностью против некоторых грамотрицательных энтеробактерий. Обладает более выраженной, чем цефамандол, активностью против грамотрицательных бактерий.

Приобретенная резистентность См. цефадроксил.

Основные показания: внебольничная пневмония среднетяжелого течения; внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом или клиндамицином); различные инфекции, вызванные оксациллин-чувствительными стафилококками; профилактика послеоперационных гнойных осложнений (средство выбора); обострение хронического пиелонефрита; жизнеопасные инфекции, вызванные H. influenzae (сепсис, эпиглоттит), кроме инфекций ЦНС. Нецелесообразно назначение при госпитальных инфекциях.

Дозирование Препарат вводят внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 0,75-1,5 г 3 раза в сутки, при предоперационной профилактике – внутривенно в однократной дозе 1,5 г за 30-60 мин до операции. 

Цефуроксим аксетил Пероральный цефалоспорин II поколения.

Особенности антимикробной активности и резистентность См. цефуроксим.

Основные показания: Внебольничные инфекции верхних дыхательных путей (острый средний отит (средство выбора), острый и рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора)); инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония нетяжелого течения (средство выбора), обострение ХОБЛ); внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; мастит; пиелонефрит.

Дозирование Внутрь по 250-500 мг 2 раза в сутки. Дети: по 125-250 мг или по 10 мг/кг 2 раза в сутки; при тяжелых инфекциях - по 250 мг или 15 мг/кг 2 раза в сутки.

Цефалоспорины III поколения

Цефотаксим Цефалоспорин IIIА поколения для парентерального применения.

Особенности антимикробной активности Цефотаксим демонстрирует высокую активность против грамотрицательных энтеробактерий, гемофильной палочки, гонококков, менингококков, пневмококков, стрептококков. Обладает слабой антистафилококковой активностью. Уровень природной активности сходен с цефтриаксоном. По сравнению с цефтазидимом и цефоперазоном сильнее действует на грамположительные микроорганизмы. Не активен в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих бактерий.

Приобретенная резистентность Устойчивость пневмококков низкая (в пределах 4%). Большинство внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий сохраняет чувствительность. Уровень устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий высокий (особенно в ОРИТ). Уровень резистентности обычно сходен с цефтриаксоном.

Основные показания: внебольничные и госпитальные инфекции, вызванные чувствительными грамотрицательными микроорганизмами (кроме P. aeruginosa), стрептококками и пневмококками; жизнеопасные инфекции, вызванные H. influenzae (сепсис, эпиглоттит), N. meningitidis (менингит), S. pneumoniae (пневмония, менингит), S. viridans (эндокардит); острая гонорея.

В качестве средства эмпирической терапии: гнойный менингит у взрослых и детей (у новорожденных – в комбинации с ампициллином); острый средний отит; внебольничная пневмония тяжелого течения – в комбинации с макролидом (средство выбора); внебольничные интраабдоминальные инфекции – в комбинации с клиндамицином или метронидазолом (средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубо-овариальный абсцесс) – в комбинации с доксициклином; осложненные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора).

Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2г 3-4 раза в сутки, при менингите – 2г 6 раз в сутки; при острой гонорее – 0,5г однократно. 

Цефтриаксон Цефалоспорин IIIА поколения для парентерального применения.

Особенности антимикробной активности и приобретенная резистентность – см. цефотаксим.

Особенности фармакокинетики Цефтриаксон характеризуется длительным периодом полувыведения (до 11 ч), в связи с чем обычно назначается 1 раз в сутки, при тяжелых инфекциях – 2 раза в сутки.

Основные показания: см. цефотаксим.

Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 1-2г 1 раз в сутки (при мочевых инфекциях – 1г, при остальных – 2г); при менингите – 2г 2 раза в сутки; при острой гонорее – 0,25 г однократно. При остром среднем отите – однократно.

Дети 100-200 мг/кг в сутки в 2-3 введения.   

Цефтазидим Антипсевдомонадный цефалоспорин IIIБ поколения для парентерального применения.

Особенности антимикробной активности Цефтазидим обладает высокой активностью против грамотрицательных энтеробактерий и гемофильной палочки, более сильной по сравнению с цефоперазоном активностью против синегнойной палочки (P. Aeruginosa). Характеризуется слабой активностью против грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков).

Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий сохраняет чувствительность к цефтазидиму. Уровень устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий высокий (особенно в ОРИТ). Уровень резистентности энтеробактерий к цефтазидиму, как правило, такой же, как к цефоперазону. Устойчивость синегнойной палочки – ниже, чем к цефоперазону.

Основные показания: инфекции, вызванные P. aeruginosa (+ аминогликозид), в том числе менингит (средство выбора).

В качестве средства эмпирической терапии: поздняя (более 5 сут) госпитальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (средство выбора); пневмония у больных муковисцидозом (+ аминогликозид); инфекции при фебрильной нейтропении (+ аминогликозид).

Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2г 3 раза в сутки.

Дети: 30-100 мг/кг в сутки в 3 введения.

Новорожденные: 25-60 мг/кг в 2 введения.

Цефоперазон Антипсевдомонадный цефалоспорин IIIБ поколения для парентерального применения.

Особенности антимикробной активности и приобретенная резистентность См. цефтазидим.

Основные показания: инфекции, вызванные P. aeruginosa (+ аминогликозид), исключая менингит.

В качестве средства эмпирической терапии: поздняя (более 5 сут) госпитальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких; инфекции печени и желчевыводящих путей (средство выбора); госпитальные абдоминальные инфекции в ОРИТ (+ клиндамицин или метронидазол).

Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2 г 2-3 раза в сутки, при псевдомонадных инфекциях - 2-3 г 3 раза в сутки.

Дети: 50-100 мг/кг в сутки в 2-3 введения.

Новорожденные: 50 мг/кг в 2 введения.

Цефоперазон/сульбактам Комбинация антисинегнойного цефалоспорина IIIБ поколения и ингибитора β-лактамаз.

Особенности антимикробной активности Сульбактам предупреждает ферментативную инактивацию цефоперазона β-лактамазами МО. Спектр антимикробной активности аналогичен цефоперазону, однако в отличие от него активен в отношении анаэробных микробов, включая B. fragilis. За счет собственной активности сульбактама препарат хорошо действует на Acinetobacter spp.

Приобретенная резистентность За счет комбинации с сульбактамом уровень устойчивости грамотрицательных бактерий к препарату существенно ниже, чем к цефоперазону. В настоящее время в РФ устойчивость госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий к цефоперазону/сульбактаму низкая (не выше 20%).

Основные показания В связи с низким уровнем устойчивости препарат эффективен в качестве средства эмпирической терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ: инфекции, вызванные Acinetobacter spp. (средство выбора); в качестве ЛС эмпирической терапии: госпитальные абдоминальные инфекции – перитонит, абсцесс, инфицированный панкреонекроз; инфекции печени и желчевыводящих путей (средство выбора); инфекции малого таза; сепсис (кроме ангиогенного); вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП).

Дозирование Взрослые: внутривенно по 4 г с интервалом 12 ч. Дети: суточная доза 40-80 мг/кг, разделенная на 2-4 введения (в особо тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 160 мг/кг, разделенная на 2-4 введения). У новорожденных первой недели жизни применяют 2 раза в сутки (максимальная суточная доза 80 мг/кг).

Цефиксим Пероральный цефалоспорин III поколения.

Особенности антимикробной активности Спектр антимикробного действия сходен с цефотаксимом (кроме стафилококков, на которые цефиксим не действует); против пневмококков действует слабее, чем цефотаксим, но сильнее цефтибутена. Преимущественная активность в отношении грамотрицательных бактерий: многих видов Enterobacteriaceae, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis; не действует на синегнойную палочку.

Приобретенная резистентность Устойчивость пневмококков низкая. Устойчивость внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий низкая, госпитальных штаммов - высокая.

Основные показания: внебольничные инфекции дыхательных путей (обострение ХОБЛ, хронический синусит); внебольничные и госпитальные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора); кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников (средство выбора у детей)); острая гонорея.

Дозирование Внутрь по 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. При острой гонорее - 400 мг однократно. Дети: суточная доза для детей менее 50 кг 8 мг/кг 1 раз в сутки или разделенная на 2 приема; доза для детей старше 12 лет или массой тела более 50 кг такая же, как для взрослых.

Цефтибутен Пероральный цефалоспорин III поколения.

Особенности антимикробной активности и резистентность - см. Цефиксим

Основные показания Внебольничные и госпитальные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора); кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников (средство выбора у детей)

Дозирование Внутрь по 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки.

Дети: внутрь по 9 мг/кг 1 раз в сутки или по 4,5 мг/кг 2 раза в сутки.

Цефалоспорины IV поколения

Цефепим Антипсевдомонадный цефалоспорин IV поколения для парентарального применения.

Особенность строения цефепима заключается в том, что в его молекуле имеется одновременно отрицательный и положительный заряд (молекула, имеющая одновременно отрицательный и положительный заряд, называется цвиттерионом). Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот присоединенной к ядру циклопентапиридиновой группы несет положительный заряд.

Особенности химической структуры цефалоспоринов IV поколения придают им ряд свойств:

1. За счет наличия отрицательного и положительного заряда обеспечивается хорошая растворимость в воде и быстрое проникновение через наружную мембрану бактерии.

2. Положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в каналах пор бактериальной клетки.

3. Обеспечивается повышение активности в отношении синегнойной палочки (Р.aeruginosa).

4. Повышается активность в отношении энтеробактерий (Enterobacteriaceae).

5. Придается устойчивость к β-лактамазам.

6. Обеспечивается повышение активности в отношении грамположительных микроорганизмов.

Особенности антимикробной активности Обладает сбалансированным спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Проявляет более высокую активность, чем цефалоспорины III поколения в отношении стафилококков. Обладает хорошей активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa (активность сравнима с цефтазидимом). Проявляет низкую способность вызывать селекцию мутантов, резистентных к β-лактамам.

Приобретенная резистентность Уровень устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae обычно не превышает 20%. Препарат сохраняет полную активность против продуцентов хромосомных β-лактамаз класса С и частичную - против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. В отношении всех энтеробактерий превосходит цефалоспорины III поколения. Резистентность синегнойной палочки в РФ к цефепиму в среднем составляет от 3 до 15%, по этому показателю цефепим равен меропенему и цефтазидиму и превосходит имипенем и ципрофлоксацин.

Основные показания Внебольничные и госпитальные инфекции, вызванные чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами; инфекции, вызванные полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий (средство выбора); инфекции, вызванные P. aeruginosa (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: внебольничная пневмония тяжелого течения (в комбинации с макролидом); госпитальная пневмония, в том числе ВАП (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора); осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом, средство выбора); инфицированный панкреонекроз (в комбинации с метронидазолом); госпитальные инфекции мягких тканей; остеомиелит.

Дозирование Применяется внутривенно в дозе 2 г 2 раза в сутки, при фебрильной нейтропении или менингите - 2 г 3 раза в сутки. У детей старше 2 мес - 50 мг/кг с интервалом 8-12 ч.

Цефалоспорины V поколения

На фармацевтическом рынке России зарегистрирован новый антимикробный препарат цефтобипрола медокарил (Зефтера®, компания Janssen Pharmaceutica N.V, Бельгия, номер регистрационного удостоверения ЛСР-002180/09 от 20.03.2009 г.), являющийся на настоящий момент единственным представителем V поколения цефалоспоринов и обладающий уникальной для β-лактамов активностью в отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus.

Цефтобипрол обладает бактерицидной активностью в отношении широкого спектра патогенов – грамположительных возбудителей: S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, S. pneumoniae, E. faecalis, включая штаммы, резистентные к традиционно применяемым антибиотикам; грамотрицательных патогенов: H. influenzae, энтеробактерий (кроме штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия — БЛРС), некоторых изолятов P. aeruginosa. Расширение спектра активности в сравнении с цефалоспоринами I-IV поколений достигается за счёт значительного повышения аффинности молекулы цефтобипрола к пенициллиносвязывающим белкам (ПСБ), включая ПСБ-2а, характерный для метициллинорезистентных стафилококков.

В двух рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности цефтобипрола. В первом исследовании (n=784) проводилось сравнение цефтобипрола (500 мг каждые 12 ч в/в в виде 60-мин инфузии) с ванкомицином (1000 мг каждые 12 ч в/в в виде 60-мин инфузии) у пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей. Во втором (n=828) цефтобипрол (500 мг каждые 8 ч в виде 120-мин инфузии) сравнивался с комбинацией ванкомицина (1000 мг каждые 12 ч в/в в виде 60-мин инфузии) с цефтазидимом (1000 мг каждые 8 ч в/в в виде 120-мин инфузии) при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита.

Препарат зарегистрирован в РФ для применения при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита.

Цефтобипрол может назначаться в дозе 500 мг 2 раза в сутки в виде 60-мин в/в инфузии при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных только грамположительными возбудителями. При полимикробных инфекционных поражениях (грам(+) + грам(-)) или при инфекциях, вызванных грамотрицательными патогенами, а также у пациентов с инфицированной диабетической стопой цефтобипрол должен назначаться в дозе 500 мг каждые 8 ч в виде 120-мин в/в инфузии. Рекомендуемая длительность терапии составляет 7-14 дней.

Фармакокинетика цефалоспоринов

Пероральные ЦС хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи. Цефуроксим аксетил во время всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу. Парентеральные ЦС хорошо всасываются при в/м введении.

ЦС распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже и мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. ЦС, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза.

Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в СМЖ в наибольшей степени выражена у ЦС III поколения – цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

Большинство ЦС практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются ЛС преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие их концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения – почками и печенью. Период полувыведения большинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8.5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции.

Нежелательные реакции цефалоспоринов

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Аллергия перекрестная ко всем цефалоспоринам. У 10-25% пациентов с аллергией на пенициллины может отмечаться аллергия и на ЦС I поколения. Перекрестная аллергия на пенициллины и ЦС II-III поколения наблюдается реже (1-3%). Если в анамнезе имеются аллергические реакции немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то ЦС следует применять с осторожностью, начав с проведения кожных проб.

Гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. При применении цефоперазона может отмечаться гипопротромбинемия со склонностью к кровотечениям.

ЦНС: судороги (при назначении высоких доз пациентам с нарушениями функции почек).

Печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон при использовании высоких доз может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз.

ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначаются антибиотики, активные в отношении С.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

Местные реакции: болезненность, инфильтраты (в/м введение), флебиты (в/в введение).

Другие реакции: кандидоз полости рта и влагалища.

Педиатрия. У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения цефалоспоринов в связи с замедленной почечной экскрецией. Цефтриаксон, имеющий высокую степень связывания с белками плазмы крови, может вытеснять из связи с белками билирубин, поэтому его следует с осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных.

Гериатрия. В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции цефалоспоринов, что может потребовать коррекции режима дозирования.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что большинство ЦС выводятся из организма почками преимущественно в активном состоянии, режимы дозирования этих антибиотиков (кроме цефтриакона и цефоперазона) при почечной недостаточности подлежат коррекции. При применении ЦС в высоких дозах, особенно при сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, возможен нефротоксический эффект.

Нарушение функции печени. Значительная часть цефоперазона выводится с желчью, поэтому при тяжелых заболеваниях печени его дозу следует снижать. У пациентов с патологией печени отмечается повышенный риск гипопротромбинемии и кровотечений при использовании цефоперазона; в целях профилактики рекомендуется принимать витамин К.

При беременности ЦС используются без ограничений, хотя адекватных контролируемых исследований их безопасности для беременных женщин и плода не проводилось.

Противопоказания. Аллергическая реакция на ЦС.

Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов

Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.

При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами и антиагрегантами возрастает риск кровотечений. Не рекомендуется сочетать цефоперазон с тромболитиками.

В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция в виде тошноты, рвоты, нарушения сознания.

При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками возможно повышение риска нефротоксичности.

Группа монобактамов

Из монобактамов в клинической практике применяется лишь азтреонам, имеющий узкий спектр активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной Грам(-) флорой.

Азтреонам

Особенности спектра активности. Чувствительны к азтреонаму многие МО семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам. Устойчивы к азтреонаму ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, Г+ кокки и анаэробы.

Нежелательные реакции. ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других b-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок. Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Фармакокинетика

Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при менингите, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,5-3,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови снижается на 25-60%.

Показания. Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями: инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония); интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис.

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с антибиотиками, активными в отношении Гр⁺ кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Противопоказания. Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.

Предупреждения

Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие b-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим.

Беременность. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, его применение в этот период нежелательно.

Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.

Педиатрия. Нежелательные реакции у детей могут быть сходными с таковыми у взрослых.

Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться уменьшение дозы азтреонама.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы.

Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.

Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ и ЛДГ в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.

Форма выпуска. Пор. д/ин. 0,5; 1,0 г во флак.

Дозирование. В/венно или в/мышечно Взрослые: 3,0-8,0 г/сут за 3-4 введения; при синегнойной инфекции - до 12,0 г/сут; при инфекциях мочевыводящих путей (МВП) - 1,0 3,0 г/сут за 2-3 введения

Дети старше 1 мес: 30 мг/кг каждые 6-8 ч; при муковисцидозе –50мг/кг каждые 6 ч. 

Лекарственные взаимодействия. Не применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Группа карбапенемов

На сегодняшний день относится к группе антибиотиков с наиболее широким спектром действия и применяется для лечения тяжелых внебольничных и внутрибольничных инфекций. Представителями являются имипенем (в сочетании с циластатином), меропенем, эртапенем.

Спектр активности

Чувствительны к карбапенемам: многие Гр⁺, Гр^– и анаэробные микроорганизмы (МО): стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, включая S.pneumonia (по активности в отношении пенициллинорезистентных пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Большинства Гр^– МО семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. В отношении энтерококков in vitro карбапенемы обладают активностью, сравнимой с таковой пенициллина, причём имипенем несколько превосходит меропенем. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов Р.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Слабо В.сераcia. Спорообразующие и неспорообразующие (включая В.fragilis) анаэробы.

Устойчивы к карбапенемам: S.maltophilla, С.difficile. Вторичная устойчивость МО (кроме Р.аеruginosa) развивается редко. Для устойчивых МО (кроме Р.аеruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Имипенем

Особенности антимикробной активности. Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллин-резистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. По сравнению с меропенемом проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий. Активен против синегнойной палочки.

Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 15 до 25% и обычно выше, чем к антипсевдомонадным цефалоспоринам и меропенему. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10-20% (обычно меньше, чем к цефалоспоринам и фторхинолонам).

Основные показания. Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам. Смешанные аэробно-анаэробные инфекции. Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП; легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелых инфекциях – средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; остеомиелит посттравматический или послеоперационный; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора)

Дозирование. Препарат вводится внутривенно в виде медленной инфузии в дозе 0,5 г 4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки; при псевдомонадных инфекциях дозу целесообразно увеличить до 1 г 4 раза в сутки.

Дети: при массе тела менее 40 кг - 15-25 мг/кг 4 раза в сутки.

Меропенем

Особенности антимикробной активности. Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллин-резистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. По сравнению с имипенемом проявляет большую активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе P. aeruginosa.

Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 3 до 15% и обычно ниже, чем к имипенему и ципрофлоксацину. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10-20% (обычно меньше, чем к цефалоспоринам или фторхинолонам).

Основные показания. Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам; Смешанные аэробно-анаэробные инфекции; Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора); Инфекции, вызванные P. Aeruginosa. В качестве средства эмпирической терапии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП(средство выбора); легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); бронхолегочные инфекции у больных с муковисцидозом (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелом течении - средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; менингит, в том числе послеоперационный, посттравматический; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора)

Дозирование. Препарат вводится внутривенно в виде болюса или инфузии в дозе 0,5 г 3-4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки. При менингите - 2 г 3 раза в сутки или 1 г 4 раза в сутки.

Дети - доза составляет 10-20 мг/кг (при менингите 40 мг/кг) с интервалом 8 ч.

Эртапенем

Особенности антимикробной активности. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Метициллин-резистентные стафилококки и энтерококки резистентны к эртапенему. В отличие от имипенема и меропенема обладает более низкой активностью в отношении энтерококков, не действует на Acinetobacter и P. aeruginosa.

Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра.

Основные показания. Внебольничные абдоминальные инфекции; Осложненные инфекции кожи и мягких тканей; Внебольничная пневмония тяжелого течения - в комбинации с макролидом; Госпитальная пневмония, возникшая вне ОРИТ.

Дозирование. Применяется внутривенно (30-минутная инфузия). Суточная доза составляет 1 г (в одно введение).

Фармакокинетика

Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При менингите проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% от уровня в плазме крови. Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью возможно значительное замедление их элиминации. Поскольку имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций антибиотика в моче, то он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I. При проведении гемодиализа быстро удаляются из крови.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, шок. Аллергия перекрестная ко всем карбапенемам, а у 50% лиц – с пенициллинами.

Местные реакции: флебиты, тромбофлебиты.

ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенема, восстановление вводно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь, нельзя использовать лоперамид.

ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).

Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).

Противопоказания

Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин и менингите.

Предостережения

Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает при использовании дозы более 2.0г в сутки. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Не следует применять имипенем для лечения менингита.

Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их назначение беременным женщинам допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Лактация. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их назначение кормящим нежелательно, за исключением абсолютной необходимости.

Педиатрия. У новорожденных величины периодов полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1.5-2.5ч и 4.0-8.5ч соответственно). Нельзя использовать у детей до 3 мес.

Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск нейротоксичности имипенема.

Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать дозировку.

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют коррекции у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, а также возрастание содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и снижение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема надо осуществлять медленно в виде инфузии: 125-500 мг должны вводиться в течение 20-30 мин, 750-1000 мг – 40-60 мин. При быстрой инфузии возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебитов, тромбофлебитов. При появлении тошноты надо уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить в виде инфузии и болюсно (в течение 5 мин).

Дорипенем (Дорипрекс)

Дорипенем – синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Механизм действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

К дорипенему чувствительны: грамположительные аэробы — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательные аэробы — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Shigella; анаэробы — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Suterella wadsworthia.

Резистентные микроорганизмы: грамположительные аэробы — стафилококки, резистентные к метициллину Enterococcus faecium; грамотрицательные аэробы — Stenotrophomonas maltophila.

Приобретенную резистентность могут иметь Burkholderia cepacia.

Показания:

• внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);

• осложненные интраабдоминальные инфекции;

• осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.

Противопоказания:

• гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам;

• детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходимо соблюдать осторожность при лечении дорипенемом беременных женщин. В случае применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Были отмечены следующие нежелательные эффекты:

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – флебит.

Со стороны ЖКТ: часто – тошнота, диарея; нечасто – колит, вызванный Clostridium Difficile.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – зуд, сыпь.

Аллергические реакции: нечасто – реакции гиперчувствительности (анафилактический шок).

Со стороны печени: часто — повышение уровней печеночных ферментов.

Прочие: часто — кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.

В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались нежелательные эффекты.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень редко — нейтропения.

Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить относительную частоту нейтропении.

Взаимодействие

Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема, увеличивая тем самым AUC и Т1/2 последнего из плазмы. Не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и дорипенем.

Карбапенемы могут снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентраций последней.

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами.

Передозировка

Не описано случаев передозировки дорипенема.

Симптомы: в случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками.

Лечение: проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с Cl креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч.

Пациенты, находящиеся на диализе

Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для этой группы пациентов.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У таких пациентов не требуется коррекции дозы.

Способ применения и дозы: дорипрекс применяется внутривенно в дозе 500 мг каждые 8 ч для взрослых.

Лекарственные взаимодействия

Нельзя применять сочетанно с другими β-лактамными АБ (пенициллинами, цефалоспоринами, монобактамами) ввиду антагонизма. Не смешивать карбапенемы в одном растворе с другими препаратами.

Группа тетрациклинов

На сегодняшний день тетрациклины почти полностью утратили свое значение в качестве АБ, применяемых для лечения инфекционных заболеваний в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями, которые свойственны этим препаратам. Клиническое значение тетрациклины сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, боррелиозах и некоторых особо опасных инфекциях, тяжелой угревой сыпи.

Механизм действия

Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, нарушая синтез белка в микробной клетке (нарушают взаимосвязь транспортной и информационной РНК, необходимых для синтеза белка в микробной клетке).

Классификация

Природные: тетрациклин, окситетрациклин (террамицин), хлортетрациклин (биомицин, ауреомицин).

Полусинтетические: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин), миноциклин (клиномицин), морфоциклин, ролитетрациклин (велациклин, реверин).

В настоящее время наиболее часто используются 2 препарата: тетрациклин и доксициклин.

Спектр активности

Тетрациклины традиционно считались антибиотиками широкого спектра действия, но в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.

Чувствительны к тетрациклинам: среди Гр⁺ кокков – пневмококк (за исключением пенициллинорезистентных). Из Гр^– кокков – менингококки и М.саtarrhalis. Некоторые Гр⁺ и Гр^– палочки: листерии, Н.influenzae, Н.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая Н.pylori), бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии. Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших. Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии, Р.acnes.

Устойчивы к тетрациклинам: более 50% штаммов S.руоgеnеs, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Многие гонококки. Большинство штаммов E.Coli, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера. Большинство штаммов бактероидов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность тетрациклина составляет примерно 80%, доксициклина – 90%. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина – снижается в 2 раза под влиянием пищи. Всасывание тетрациклинов происходит медленно, поэтому максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови достигаются через 3-4 ч после приема внутрь. При внутривенном введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь.

Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в спинномозговой жидкости незначительны и составляют лишь 10-25% уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 (!) выше, чем в крови. В легочной ткани их концентрации могут быть выше, чем в плазме крови, в 10-15 раз, в то время как в плевральной жидкости – всего лишь 25-75% от их содержания в плазме крови, в асцитической и синовиальной жидкостях – соответственно 50-100% и 60-100%. Тетрациклины имеют высокую способность проходить через плаценту и проникать в грудное молоко.

Гидрофильный тетрациклин выделяется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Липофильный доксициклин выводится преимущественно ЖКТ (с желчью); у пациентов с нарушением функции почек этот путь основной. Поэтому при нарушении функции почек обычно не требуется коррекции доз доксициклина.

Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вовсе.

Нежелательные реакции - (частота побочных реакций достигает 7-30%; в целом, наилучшая переносимость отмечается у доксициклина)

ЖКТ: боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: головокружение, неустойчивость, тошнота и рвота центрального генеза, повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга).

Печень: гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени (Факторы риска: исходные нарушения функции печени, беременность, быстрое в/в введение, почечная недостаточность).

Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.

Местные реакции: тромбофлебиты (при в/в введении).

Другие: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей (фотосенсибилизация); панкреатит; нарушение белкового обмена, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью; глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул); дисбактериоз, суперинфекция: кандидоз полости рта, влагалища, реже псевдомембранозный колит; дисколорация зубов (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали зубов; нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей).

Показания

Хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит); угревая сыпь; боррелиозы (болезнь Лайма, возвратный тиф); риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф); гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении – в сочетании с -лактамами, аминогликозидами, метронидазолом); особо опасные инфекции: чума (тетрациклины в сочетании со стрептомицином), холера, сибирская язва; зоонозные инфекции: бруцеллез, сап, туляремия (тетрациклины в сочетании со стрептомицином); обострение ХОБЛ; внебольничная пневмония; микоплазменные инфекции; раневая инфекция после укусов животных; иерсиниоз; сифилис (при аллергии к пенициллину); паховая гранулема; венерическая лимфогранулема; лептоспироз; актиномикоз; бациллярный ангиоматоз; эрадикация Н.pylory при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (только тетрациклин в составе схем второй линии); профилактика тропической малярии.

Противопоказания

Тетрациклины противопоказан детям до 8 лет, беременным, кормящим грудью, пациентам с тяжелой патологией печени, при почечной недостаточности (тетрациклин).

Предостережения

Аллергия. Перекрестная ко всем тетрациклиновым ЛС.

Беременность. Применение тетрациклинов при беременности противопоказано, поскольку они проходят через плаценту и могут вызывать тяжелые нарушения развития костной ткани у плода.

Лактация. Тетрациклины проникают в грудное молоко и могут отрицательно действовать на развитие костей и зубов у новорожденных.

Педиатрия. Нельзя назначать тетрациклины детям до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы), так как они могут вызывать замедление роста костей, изменение цвета зубов, гипоплазию эмали. Имеются сообщения о выбухании родничка у маленьких детей, получавших высокие дозы тетрациклинов.

Нарушение функции почек. Тетрациклин противопоказан при почечной недостаточности. Доксициклин может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку у них основным путем его экскреции является ЖКТ.

Нарушение функции печени. Тетрациклины противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени в связи с риском гепатотоксичности.

Тетрациклины могут вызвать ложноположительное увеличение содержания катехоламинов в моче. При применении тетерациклинов повышается содержание щелочной фосфатазы, амилазы, билирубина, остаточного азота крови.

Лекарственные взаимодействия тетрациклинов

При приеме тетрациклинов внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность из-за образования невсасывающихся комплексов и повышения рН содержимого желудка. Поэтому между приемами перечисленных ЛС и антацидов необходимо соблюдать интервалы 1-3 ч.

Не следует сочетать с препаратами железа, т.к. может нарушаться их взаимное всасывание.

Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и снижают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин.

При сочетании с тетрациклинами возможно снижение надежности эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов.

Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.

При приёме тетрациклинов с солями лития возможно усиление токсичности лития.

Представители тетрациклинов

Тетрациклин

Формы выпуска. Табл. 0.05 г, Табл. 0.1 г, Табл. 0.25 г, Капс. 0.25г

Дозирование. Применяются внутрь взрослым: 0.3-0.4г х 4 раза в сутки; детям старше 8 лет: 25-50мг/кг (до 3г) в сутки в 4 приема

Доксициклин

Формы выпуска. Капс. 0.05г, Капс. 0.1 г, Табл. 0.1 г, Табл. 0.2 г, Порошок для инъекций 0.1 г, Порошок для инъекций 0.2 г

Дозирование. Внутрь взрослые: 0.2г в 1-ые сутки в 1-2 приема, затем по 0,1 г в один прием. Дети старше 8 лет: 5мг/кг/сут (до 200мг) в 1-2 приема.

Внутривенно капельно (в течение 1 часа) Взрослые: 0.2г в сутки за 1-2 введения, затем по 0,1г за 1 введение. Дети старше 8 лет: В первые сутки 5мг/кг за 2 введения, далее по 2.5 мг/кг/сут за 2 введения.

Группа макролидов

Это класс АБ, основу химической структуры, которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные, 15-членные и 16-членные. Относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Таблица 4

Классификация макролидов

14-членные	15-членные	16-членные
П р и р о д н ы е
Эритромицин		Спирамицин
		Джозамицин
		Мидекамицин
П о л у с и н т е т и ч е с к и е
Кларитромицин	Азитромицин	Мидекамицина ацетат
Рокситромицин

Приподные макролиды называют макролидами I поколения, полусинтетические – II.

Механизм действия

Суть действия макролидов состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50S-субъединицы рибосом. В результате происходит нарушение процессов транслокации/транспептидации с преждевременным отщеплением растущей тРНК-полипептидной цепочки и прекращением сборки белковой молекулы. Обычно макролиды описываются как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, зависящих от вида микроорганизма, концентрации антибиотика, можно наблюдать бактерицидное действие.

Макролиды обладают дополнительными сойствами (постантибиотический эффект, умеренная иммуномодулирующая и противовоспалительная активность. Кроме того некоторые макролиды обратили на себя внимание как противоопухолевые ЛС, хотя и не обладают прямым действием на опухоли. Механизм такого действия реализуется, по-видимому, на уровне интерлейкинов (Labro M.T., 1998; Mikasa K. Sawaki M., Kita E., et al., 1998).

Спектр активности

Чувствительны к макролидам: Гр⁺ кокки (S.pyogenes, S.pneumonia, S.aureus). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но 1б-членные макролиды могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным. Возбудители коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (кроме B.fragilis). Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении Н.influenzae, а кларитромицин – против Н.руlori и атипичных микобактерий (М.avium, M.leprae.). Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (Т.gondii, Cryptosporidium spp.).

Устойчивы к макролидам: МО семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.

Следует отметиь, что спектр антимикробной активности всех макролидов практически одинаков и он сведен в таблице 5.

Таблица 5

Спектр антимикробной активности макролидов

Группы микроорганизмов	Микроорганизмы
Аэробные грамположительные кокки и палочки	Staphylococcus (метициллин-чувствительные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes, Corinebacterium diphtheriae, Bacillus antracis
Аэробные грамотрицательные палочки и кокки	Bortedella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducrei, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi
Анаэробные бактерии и кокки	Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides fragilis (чувствительные к макролидам), Clostridium perfringens, Peptococcus niger, PeptoStreptococcus spp., Propionibacterium acnes, Prevotella spp., Porphyromonas spp.
Атипичные внутриклеточные микроорганизмы	Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia spp., Coxiella burnetti
Микобактерии (для кларитромицина и азитромицина)	Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae
Простейшие	Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.

Фармакокинетика

Макролиды представляют собой слабые основания и лучше всасываются из щелочной среды, под действием соляной кислоты желудка они частично разрушаются. Макролиды хорошо растворяются в липидах, применяются, как правило, перорально и хорошо абсорбируются из кишечника. Пища замедляет всасывание. Она снижает абсорбцию эритромицина и спирамицина, незначительно – мидекамицина. На полноту абсорбции джозамицина, кларитромицина прием пищи не влияет. Макролиды частично подвергаются биотрансформации первого прохождения. Биодоступность средняя (табл.6).

Таблица 6