Фармакодинамика антибиотиков

Фармакодинамические свойства любого антибиотика включают в себя три аспекта:

1. Собственно механизм антимикробного действия.

2. Спектр тех микроорганизмов, где этот механизм реализуется (спектр действия, или активности).

3. Особые свойства (присущи не всем антибиотикам).

Механизмы действия антибиотиков

Принцип действия антибиотиков – биологический антагонизм и механизм их действия основан на нарушении метаболизма микроорганизмов.

Выделяют следующие механизмы действия:

• ингибиция синтеза микробной стенки (пенициллины, цефалоспорины). Поскольку в человеческом организме нет стенки (не путать с мембраной), эти антибиотики в целом наименее токсичны. Механизмы действия других антибиотиков основаны на воздействии на такие структуры микробов, которые есть и у человека, поэтому такие антибиотики в той или иной степени токсичны для человеческого организма;

• ингибиция синтеза белка (протеосинтеза на рибосомах). Этим механизмом обладают большинство антибиотиков (макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и др);

• ингибиция репликацин нуклеиновых кислот (рифампицин, фторхинолоны). Эти антибиотики подавляют активность фермента ДНК-гираза и ДНК не укладывается в спираль;

• подавление функций цитоплазматической мембраны (у микроорганизмов она находится под микробной стенкой) Этим действием обладают полимиксины, грамицидин, аминогликозиды.

Есть антибиотики, обладающие двойным механизмом действия. Например, аминогликозиды ингибируют синтез белка и подавляют функцию цитоплазматической мембраны.

По типу действия антибиотики делят на бактерицидные и бактериостатические. Если АБ вызывает гибель инфекционного агента, то говорят о бактерицидном действии. В том случае, если АБ не вызывает гибель, а только приостанавливает размножение микроорганизма (МО), то говорят о бактериостатическом действии.

Следует оговориться с терминами, имеющими отношение к бактериостатичности и к бактерицидности АБ. Выделяют минимальную подавляющую (бактерицидную) концентрацию (МПК, или МБК) – это такая концентрация АБ в биологической жидкости, которая вызывает гибель не менее 99,9% микробов за 24 часа и минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) – это такая концентрация АБ в биологической жидкости, которая вызывает остановку роста и размножения микробов.

Следует учитывать, что одни и те же АБ могут обладать «цидным» и «статическим» действием. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией АБ и длительностью экспозиции. Так, ванкомицин в отношении стрептококков и энтерококков оказывает статическое действие, а в отношении стафилококков – цидное действие. Макролиды обычно действуют бактериостатически, однако в высоких концентрациях (в 2-4 раза превышающие МПК) они оказывают бактерицидный эффект на S.pyogenes, S.pneumoniae.

Выделение бактерицидных и бактериостатических АБ имеет большое практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета. Это связано с тем, что при нормальном иммунитете приостановление размножения микроорганизмов оказывается вполне достаточным, чтобы элиминацию патогенных микроорганизмов завершила иммунная система.

Бактерицидные препараты являются препаратами выбора при тяжелых инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: бактериальный эндокардит, остеомиелит, менингит, тяжелые инфекции головы и шеи (эндофтальмит, ангина Людвига), нейтропеническая лихорадка и др.

Бактерицидные и бактериостатические препараты. До настоящего времени в клинической среде обсуждается проблема преимуществ и недостатков применения для лечения инфекций АБ, обладающих бактерицидным и бактериостатическим действием. Первая публикация, разделившая антибиотики на бактерицидные и бактериостатические, была сделана в 70-е годы. Имелось в виду, что бактерицидные АБ убивают бактерии, а бактериостатические – только ингибируют их рост. Это простое разделение препаратов по их активности было очень привлекательным для клиницистов, так как интуитивно приводило к заключению о том, что бактерицидная активность имеет существенные преимущества. Однако, несмотря на 30-летнюю историю обсуждения этой проблемы, до настоящего времени нет согласованного мнения по поводу клинической значимости этих различий.

К группе АБ с бактериостатическим эффектом относят макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды. Антимикробные препараты считаются бактериостатическими в том случае, если отношение минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и минимальной ингибирующей концентрации в отношении определенного микроорганизма равно или выше 16. Если это отношение меньше или равно 4, препарат считается бактерицидным. Согласно общепринятым стандартам лабораторной диагностики (NCCLS) препарат считается бактерицидным в том случае, если он снижает количество колониеобразующих единиц в миллилитре более чем на 3 десятичных логарифма (99,9%) после 18–24-часовой инкубации в жидкой питательной среде. Для того чтобы быть уверенным в точности оценки киллинга, соответствующего 99,9%, количество микробов для проведения исследования МБК должно составлять не менее 5х10⁵ КОЕ/мл.

К группе бактерицидных АБ относят бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны. Традиционно определение бактерицидной активности основано на исследовании in vitro, когда активность препарата должна быть достаточной для подавления роста 99,9% микроорганизмов. Обычно применяется стандартная лабораторная методика (in vitro) – метод определения чувствительности к антибиотикам с помощью последовательных разведений антибиотика в питательной среде (бульон) с определением МПК и МБК. Если МБК превышает МПК в 32 раза или более, микроб определяется как толерантный.

Изучение кривой зависимости гибели микробов от времени является другим методом определения киллинга бактерий. В этих исследованиях измерение микробного киллинга оценивали в зависимости от времени и концентрации. Имеется сомнение в возможности проведения этого теста в обычной лаборатории, так как он является достаточно сложным, дорогим и не имеет однозначной интерпретации результатов. Данный метод (исследование кривой бактериального киллинга) позволяет изучить взаимодействие препаратов, оценить синергичное действие пенициллина и аминогликозидов в лечении эндокардита, вызванного энтерококками. Исследование бактерицидности сыворотки, или тест Schlichter, который является модификацией метода разведения бульона, применяется более 40 лет для определения бактерицидной активности. Особенностью этого метода является то, что сыворотка, полученная из области инфекции (точно так же, как суставная жидкость или ликвор), может быть использована для определения бактерицидной активности, однако это тест используется очень редко из-за сложности стандартизации и интерпретации результатов. Основными проблемами методов определения бактерицидной активности является то, что их в настоящее время редко используют, вероятно, из-за того, что нет уверенности в том, что любые методы in vitro способны адекватно отражать кинетику процессов и взаимодействие множества переменных, характерных для процессов, протекающих in vivo. Возможно, наибольшее смущение вызывает отсутствие прямой корреляции между результатами исследования in vitro и in vivo. Недостаточно доказательств того, что величина МБК имеет какое-то значение в плане результатов лечения конкретного пациента от какой-то конкретной инфекции.

Спектр действия (активности) антибиотиков и их дополнительные свойства – аспекты, относящиеся к фармакодинамике АБ, – будут рассмотрены ниже, применительно к каждой группе АБ.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТИБИОТИКОВ

Особенности фармакокинетики антибиотиков. Из фармакокинетических характеристик наиболее важными при выборе АБ являются способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для «цидного» или «статического» действия. Поэтому микробиологическая активность антибиотика in vitro является только первой предпосылкой для обеспечения клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к антибиотику указывается большой спектр микроорганизмов, к которым показана активность in vitro, однако реальное значение имеют только возбудители тех инфекций, эффективность терапии которых доказана клинически и микрообиологически.

Для антибиотиков, которые принимаются внутрь, важнейшее значение имеет такой фармакокинетический параметр как биодоступность (способность попадать в системный кровоток). Биодоступность не является неизменным параметром и при создании современных лекарственных форм ее удается существенно повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75-80 %, то у специальной растворимой формы (Флемоксин солютаб) она превышает 90 %.

Период полувыведения определяет кратность введения или приема АБ. На него оказывает влияние состояние органов, через которые происходит выведение (экскреция) АБ. Учитывая, что большинство АБ выводится почками, необходимо у всех пациентов, получающих АБ в стационарах, особенно ОРИТ, определять креатинин сыворотки крови и рассчитывать клубочковую фильтрацию.

В последние годы произошло важное понимание тесного взаимоотношения между концентрацией антибиотика в организме или в искусственной модели (фармакокинетикой) и его антимикробной активностью (фармакодинамикой). Исходя из этого, все антибиотики делятся на две группы антибиотиков.

1. Антибиотики с концентрационнозависимой антимикробной активностью. Для этой группы антибиотиков, примером которых являются аминогликозиды и фторхинолоны, степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например, в сыворотке крови. Поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата. Например, в настоящее время более эффективным и более безопасным способом введения амногликозидов является однократное введение всей суточной дозы, что приводит к достаточно кратковременной, но очень высокой концентрации, превышающей МПК в 10-20 раз, приводящей к гибели чувствительных микроорганизмов. При этом период полувыведения АБ решающего значения не имеет.

2. Антибиотики с времязависимой антимикробной активностью. Для этой группы антибиотиков наиболее важным условием реализации их антимикробной активности является поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3-4 раза выше МПК), причем достаточно, чтобы такая концентрация сохранялась в течение 40-60% временного интервала между дозами. Было показано, что повышение концентрации АБ (выше 5 МПК) и/или увеличение его экспозиции (до 80-100% временного интервала между дозами) не приводят к повышению эффективности терапии. К АБ с времязависимым типом действия относятся пенициллины, ЦС и др.