Тромболитические лекарственные средства

Обладают способностью разрушать тромб путем ферментативного расщепления фибрина с образованием продуктов его деградации.

Показания к назначению тромболитических средств: состояния, в основе которых лежат тромбозы или тромбоэмболии, в первые 4-6 часов (до консолидации тромба). Наиболее часто применяемые тромболитики в республике Беларусь: стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена.

Стрептокиназа (Стрептаза, Целиаза, Кабикиназа, Авелезин) - непрямой активатор плазминогена, получен из культуры β-гемолитического стрептококка. Стрептокиназа, введенная в организм, образует комплекс с плазминогеном, который активирует превращение эндогенного плазминогена в плазмин. Плазмин вызывает ферментативное разрушение фибрина (фибриногена). Разрушение фибриновой сети приводит к дезинтеграции составных элементов тромба и распаду его на мелкие фрагменты, либо уносимые током крови, либо растворяющиеся плазмином. Многие фармакодинамические свойства тромболитических ЛС связаны с циркуляцией в кровотоке продуктов плазминовой деградации фибриногена, которые вызывают гипокоагуляцию, блокируют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, снижают вязкость крови, вызывают бронходилатацию, улучшают инотропную функцию миокарда.

Стрептокиназа вводится только внутривенно, максимальный эффект наступает через 30-60 минут с момента введения и прямо пропорционален дозе. Фибринолитическая активность проявляется в течение 4-8 часов. ЛС связывается в кровотоке антителами (антистрептокиназами). Этот комплекс элиминируется из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени и селезенки и выводится с мочой.

При ОКС с подъемом сегмента ST наиболее распространена следующая схема внутривенного введения стрептокиназы: 15000000 МЕ препарата разводят в 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и вводят в/в капельно в течение 30-60 минут. Используют в сочетании с АСК и клопидогрелом; возможно одновременное применение антикоагулянтов прямого действия. При развитии артериальной гипотонии скорость введения препарата можно уменьшить. Для профилактики аллергических реакций перед инфузией стрептокиназы вводят 60-90 мг преднизолона.

Стрептокиназа обладает антигенными свойствами. После однократного введения стрептокиназы через 3-4 суток в крови могут появляться антитела, способные сохраняться до 10 лет. Поэтому повторное введение возможно не ранее 6 месяцев. При введении ЛС возможно возникновение артериальной гипотонии, что связывают с образование брадикинина.

При массивной и субмассивной ТЭЛА тромболитическая терапия необходима больным с тяжелыми нарушениями перфузии легких, сопровождающихся значительной гипертензией в системе легочной артерии, симптомами острой правожелудочковой недостаточности, а также артериальной гипотонией (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. в течение 15 минут, не связанное с вновь развившимися нарушениями ритма сердца, гиповолемией, сепсисом или шоком).

Наиболее распространенная схема внутривенного введения стрептокиназы: 250000 ЕД на 50 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 минут, а затем со скоростью 100000 ЕД/ч в течение 12-24 часов.

Урокиназа (Аббокиназа) - фермент, который непосредственно превращает плазминоген в плазмин. Обнаруживается в крови и моче человека. В настоящее время ЛС получают из культуры почек человеческого эмбриона. Урокиназа вводится внутривенно. В крови связывается с белками и расщепляется антипротеазами (α ₂-макроглобулин, α₁-антитрипсин, α₂-антиплазмин, антритромбин III). Быстро выводится почками и печенью (период полувыведения 10-20 минут). В отличие от стрептокиназы, к урокиназе, являющейся естественным метаболитом человека, антитела не образуются.

При ОКС урокиназу вводят в/в струйно в дозе 2-3 млн ЕД в течение 50-60 минут, причем половину дозы в виде болюса. При ТЭЛА она вводится в/в в дозе 4400 ЕД на 1 кг массы больного в течение первых 15-30 минут, затем по 4400 ЕД/кг в час на протяжении 12-24 часов.

Тканевой активатор плазминогена (ТАП) - альтеплаза (Актилизе) представляет собою сериновую протеазу, которая синтезируется эндотелием сосудов. ТАП обладает высокой избирательной активностью в отношении связанного с фибрином плазминогена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхности фибринового тромба. ТАП не обладает антигенными свойствами, не вызывает пирогенных и аллергических реакций. ЛС выделяют из ткани матки и из культуры клеток человеческой меланомы. В последние годы ТАП получают рекомбинантным методом.

Дозирование

ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ: 15 мг в/в болюсно, затем в/в инф. 0,75 мг/кг (максимально 50 мг) в течение 30 мин, далее инф. 0,5 мг/кг (максимально 35 мг) в течение 60 мин; высшая разовая доза 1 мг/кг (максимально 100 мг). Используют в сочетании с АСК, клопидогрелом и антикоагулянтами прямого действия.

ТЭЛА: в/в 10 мг в течение 1-2 мин, затем в/в инф. 90 мг в течение 2 ч или в/в введ. 0,6 мг/кг (максимально 50 мг) в течение 15 мин. Одновременное введение НФГ не обязательно.

Первые 3 ч ишемического инсульта: в/в 0,9 мг/кг (максимально 90 мг), первые 10% дозы болюсно, остальное инфузионно за 60 мин. Одновременное применение АСК и антикоагулянтов противопоказано.

Тромболитические ЛС третьего поколения, представляют собой ДНК - рекомбинантные производные ТАП (tPA).

Тенектеплаза (Метализе) - мутантная форма альтеплазы характеризуется в 8 раз большим, чем у альтеплазы, периодом полувыведения и высокой устойчивостью к ингибитору тканевого активатора плазминогена. В исследованиях TIMI 10B и ASSENT - 2 не было показано преимущество препарата перед альтеплазой в плане летальности и количества геморрагических инсультов, но нецеребральные кровотечения отмечались достоверно реже.

Благодаря более длительному периоду выведения из организма, лекарственное средство используется в виде однократного болюса в течение 5-10 секунд, что особенно удобно при лечении на догоспитальном этапе. Дозировка определяется массой тела (МТ) больного: 30 мг при МТ<60 кг, 35 мг при 60-70 мг, 40 мг при 70-80 кг, 45 мг при 80-90 кг и 50 мг при МТ > 90 кг. Используют в сочетании с АСК, клопидогрелом и антикоагулянтами прямого действия.

Негликозилированный рекомбинантный одно-цепочечный активатор плазминогена урокиназного типа проурокиназа (пуролаза, саруплаза) быстрее, чем стрептокиназа, восстанавливает нарушенный коронарный кровоток, однако, уже через 24-36 часов это различие нивелируется за счет большего числа реокклюзий у больных, получавших проурокиназу. Геморрагические осложнения и 30-дневная летальность достоверно ниже, но количество инсультов такое же, как и при использовании стрептокиназы. Доказано (в исследование PURPOSE) преимущество проурокиназы перед урокиназой при периферических артериальных тромбозах. Проурокиназа вводится в/в болюсно 2 млн ME, затем 4 млн ME в течение 30-60 мин; используют в сочетании с АСК, клопидогрелом и НФГ.

Ретеплаза (rPA) - мутантная форма альтеплазы отличается способностью более активно проникать внутрь тромба и большим периодом полувыведения, что дает возможность вводить ее быстрее и в меньшей дозе. Обладает меньшей фибринспецифичностью.

Ретеплаза обеспечивает более быструю и полную реканализацию по сравнению с альтеплазой. На исследовании GUSTO-III не выявлено ее превосходства в плане летальности и количества геморрагических инсультов.

Ланотеплаза (nPA) чаще, чем альтеплаза, приводит к полному восстановлению коронарного кровотока. Согласно исследованию In Time II, 30-дневная летальность больных была такая же, как и при введении альтеплазы, а количество геморрагических инсультов выше.

Основные осложнения тромболитической терапии (ТЛТ):

1. Кровотечения и внутричерепные кровоизлияния - 0,1-1% случаев (чаще наблюдается при применении ТАП).

2. Ретромбоз коронарной артерии после успешного тромболизиса встречается примерно в 15-20% случаев. Применение гепарина и аспирина позволяют снизить риск этого осложнения.

3. Озноб, коллаптоидное состояние, гипертермия (при лечении стрептокиназой).

4. Реперфузионный синдром у больных инфарктом миокарда.

При развитии кровотечений следует переливать свежезамороженную плазму и применять ингибиторы фибринолиза. В качестве последних используются следующие ЛС:

• эпсилонаминокапроновая кислота (ЭАКК) - 100 мл 5% раствора в/венно капельно в течение 30 минут, затем по 1 г/ч до остановки кровотечения;

• ПАМК, ПАМБА (гумбикс, стриптосолют) - по антифибринолитической активности в 3 раза превосходит ЭАКК, вводится в/венно капельно по 1 г. 3-4 раза в день;

• транексамовая кислота (циклокапрон, френолиз, экзацил) в 10 раз активнее, чем ЭАКК, применяется в/венно капельно по 1-1,5 г. 3 раза в день;

• апротинин (трасилол, контрикал) - ингибитор протеолитических ферментов и фибринолиза, применяется в/в капельно по 20000-60000 МЕ.

Абсолютные противопоказания к применению тромболитических средств:

• гиперчувствительность;

• острое внутреннее кровотечение;

• желудочно-кишечное кровотечение < 1 месяца;

• состояние после обширной операции (7-10 дней), травма с повреждением внутренних органов; повреждение головы <3 недель; недавняя (в течение 2 месяцев) травма или операция на головном мозге;

• любые виды геморрагического диатеза, язва или рак желудка, инфекционный эндокардит;

• состояние после аорто- и артериографии (7-14 дней);

• тяжелая форма сахарного диабета с ретинопатией;

• первая треть беременности;

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;

• ишемический инсульт в последние 6 мес.;

• повреждение или новообразование ЦНС;

• расслаивающая аневризма аорты;

• острый панкреатит.

Менструальное кровотечение не считают противопоказанием к тромболитической терапии.

Относительные противопоказания:

• недавняя стрептококковая инфекция - менее 6 месяцев (для стрептокиназы);

• активная форма туберкулеза;

• хроническая почечная недостаточность;

• тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность.

• преходящее НМК (<6 мес);

• прием НА;

• беременность и 1 неделя после родов;

• пункция сосудов, не поддаю­щихся прижатию (<5 сут);

• рефрактер­ная АГ;

• тяжелая печеночная недостаточность;

• инфекционный эндокардит;

• острая пептическая язва.

Использование тромболитических средств должно сопровождаться тщательным клиническим (геморрагический синдром, гематурия и др.) и лабораторным контролем. Перед началом и в процессе лечения необходимо определение тромбинового времени и содержание фибриногена в крови.