Антагонисты гликопротеиновых (гп) iIb/iiIа рецепторов

Взаимодействие фибриногена с ГП IIb/IIIа является конечной стадией любого пути активации тромбоцитов. Антагонисты ГП IIb/IIIа независимо от своей природы способны полностью блокировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную всеми известными физиологическими индукторами - АДФ, тромбином, коллагеном и др. ГП IIb/IIIа являются белками, специфичными для тромбоцитов, поэтому в отличие от препаратов, влияющих на системы вторичных посредников, антагонисты ГП IIb/IIIа не приводят к нежелательным побочным эффектам, связанным с их действием на другие клетки. Таким образом, блокирование этих рецепторов на сегодняшний день является наиболее эффективным и специфичным способом ингибирования агрегации тромбоцитов.

Кроме того, антагонисты ГП IIb/IIIа снижают уровень секреции из тромбоцитарных гранул и скорость тромбоцитозависимого образования тромбина. Эти эффекты могут способствовать снижению общего уровня активации тромбоцитов в кровотоке (ингибирование секреции агонистов тромбоцитов), снижению пролиферативной активности клеток сосудистой стенки (ингибирование секреции факторов роста) и подавлению активности свертывающей системы крови (ингибирование образования тромбина).

Классификация антагонистов гп iIb/iiIа рецепторов

Они подразделяются на следующие группы:

1. Моноклональные антитела или их фрагменты, способные блокировать связывание фибриногена с рецептором: абциксимаб, монофрам.

2. Циклические пептиды, содержащие в своем составе последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD), которая присутствует во всех высокомолекулярных лигандах ГП IIb/IIIа и играет важную роль в их связывании с рецептором: эптифибатид. Пептиды ингибируют связывание фибриногена с ГП IIb/IIIа по конкурентному механизму.

3. Непептидные или пептидоподобные органические соединения (пептидомиметики), имеющие структуру, сходную с RGD- последовательностью, но не содержащие пептидных связей: ламифибан, тирофибан.

Отсутствие пептидных связей в структуре пептидомиметиков делает их нечувствительными к действию протеаз и открывает возможность применения не только парентеральным, но и пероральным путем. К оральным ЛС относятся сибрафибан, ксемилофибан, лефрадафибан. В клинических испытаниях не были доказаны эффективность и безопасность перорального применения блокаторов GP IIb/IIIa.

В настоящее время 4 агониста ГПIIb/IIIа разрешены для применения в клинике.

Абциксимаб (РеоПро) - Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3. Вызывает конформационные изменения связывающего RGD-участка рецептора и препятствует фиксации фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных молекул с активированным гликопротеиновым комплексом GPIIb/IIIa на мембране тромбоцитов, нарушая конечный этап агрегации тромбоцитов.

Показания к применению: тромбофилические состояния, в т.ч. острый ИМ с зубцом Q в течение 12 ч после его начала, постинфарктная стенокардия, нестабильная стенокардия. Состояние после ангиопластики коронарных артерий или атероэктомии для предотвращения острых кардиальных ишемических осложнений у пациентов с высоким риском реокклюзии оперированного сосуда (наличие интракоронарного тромба, протяженность повреждения более 20 мм).

Способ применения и дозы. В/в, болюсно, за 10-60 мин до коронарной ангиопластики - 0,25 мг/кг, затем - инфузионно со скоростью 10 мкг/мин в течение 12 ч.

Монафрам - новый российский антиагрегант для в/в введения; фрагмент моноклонального антитела мыши, блокирующий гликопротеины IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов. После однократного болюсного введ. оказы­вает антиагрегатное действие, сходное с абциксимабом, но без необходимости в последующей в/в инфузии.

Показания. Предупреждение тромботических осложнений при ЧKB.

Дозы и применение. Используют в сочетании с АСК, производными тиенопиридина и гепарином. В/в: однократно болюсно 0,25 мг/кг в течение 3-5 мин за 10-30 мин до ЧKB.

Тирофибан (Аграстат) - производное тирозина с низкой молекулярной массой. Непептидный ингибитор тромбоцитарного гликопротеина IIb/IIIa для в/в введения, подобно абциксимабу блокирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Тирофибан обратимо ингибирует рецепторы на активированных тромбоцитах даже в присутствии агонистов агрегации (например тромбина), что отличает его от АСК.

Применяется при ОКС.

Способ применения и дозы. В/в, капельно. В комбинации с АСК и гепарином: взрослым - 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, затем в поддерживающей дозе 0,1 мкг/кг/мин в комбинации с гепарином в течение 48-108 ч. В комбинации с АСК (без гепарина): взрослым - 0,6 мкг/кг/мин в течение 30 мин, далее 0,15 мкг/кг/мин в течение 47,5 ч. Пациентам с почечной недостаточностью (КФ <30 мл/мин) - 0,2 мкг/кг/мин в течение 30 мин, далее 0,05 мкг/кг/мин.

Эптифибатид (Интегрилин) - синтетический циклический гептапептид, имитирующий трипептидную последовательность в молекуле фибриногена, связывающуюся с гликопротеинами IIb/IIIа на поверхности тромбоцитов. Блокада наступает быстро; она специфична и обратима (исчезает в течение нескольких часов после прекращения в/в инфузии препарата).

Показания. Предупреждение тромботических осложнений при ЧКВ; раннее лечение больных нестабильной стенокардией или ИМ без стой­ких подъемов сегмента ST на ЭКГ.

Дозы и применение. Используют в сочетании с АСК, тиенопиридинами и гепарином. ЧKB: в/в болюсно 180 мкг/кг с последующей в/в инфузией 2 мкг/кг/мин, через 10 мин 2-й болюс 180 мкг/кг; начать до процедуры, продолжать во время нее и в последующие 18-24 ч.

Нестабильная стенокардия или ИМ без подъе­мов сегмента ST на ЭКГ: в/в болюсно 180 мг/кг, затем в/в инфузионно 2 мкг/кг/мин в течение 72-96 ч (после ЧKB продолжать в течение 18-24 ч.)

К недостаткам антагонистам ГП IIb/IIIа следует отнести высокую стоимость и короткий период полуэлиминации, вызывающий необходимость введения в виде непрерывной внутривенной инфузии.

Противопоказания к назначению антагонистов ГП IIb/IIIа

• Гиперчувствительность;

• Внутреннее кровотечение, кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в т.ч. за последние 6 нед) ;

• Нарушение мозгового кровообращения, в т.ч. в анамнезе (в пределах 2 лет или при наличии значительных резидуальных неврологических проявлений) ;

• Геморрагические диатезы;

• Прием пероральных антикоагулянтов в течение предшествующих 7 дней;

• Тромбоцитопения <100000/мкл;

• Обширная хирургическая операция или тяжелая травма (в т.ч. в предшествующие 1,5 мес) ;

• Внутричерепное новообразование,

• тяжелая артериальная гипертензия;

• Васкулиты;

• Беременность, грудное вскармливание, детский возраст.

Действие тромбина на тромбоцит частично осуществляется через 2 сцепленных c G-протеином (Gprotei coupled) специфических рецептора, активируемых протеазами (proteaseactivated receptors) PAR1 и PAR4. PAR1 - рецептор с высокой аффиностью, являющийся основным объектом действия тромбина на тромбоцит. Новый препарат - пероральный антагонист рецепторов PAR1 атопаксар - изучался в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы JLANCELOT у японских пациентов. Проводятся клинические исследования Tracer и TRA2P, в ходе которых изучается варопаксар в качестве препарата для лечения сердечнососудистых заболеваний.