Фармакокинетика акнd

Лекарственные средства	Время полужизни, часы	Время для оптимальной гипокоагуля-ции, сутки	Форма выпуска (таблетки)	Поддерживающая доза, мг
МОНОКУМАРИНЫ Варфарин (кумадин) Маркумар (фалитром, ликвомар, фенпрокумон) Синкумар (аценокумарин, синтром, никумарол)	30-80 72-120 10	3-5 8-15 2	1,3,5,10 мг 3 мг 2 мг	2,5-10 0,75-6 1-8

Подбор стартовой дозы и оптимального уровня гипокоагуляции.

Оральные антикоагулянты не оказывают прямого воздействия на уже образовавшийся тромб. Цель лечения ОАК состоит в том, чтобы предотвратить возникновение тромбов и дальнейшее увеличение их размеров, а также препятствовать вторичным тромбоэмболическим осложнениям, которые могут закончиться серьезными и, возможно, фатальными последствиями.

Клинически значимые изменения в свертывании крови после приема первой дозы АКНD определяются не ранее чем через 8-12 часов, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 часов, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней. Этот факт объясняется различным временем жизни в крови II, VII, IX факторов свертывания и антикоагулянтных протеинов С и S.

Использование общепринятых ранее стартовых ударных («насыщающих») доз АКНD не рекомендуется по причине реальной угрозы тромбообразования (вследствие более быстрого снижения уровня антикоагулянтного протеина С в сравнении с фактором II). Терапию АКНD рекомендуется начинать с поддерживающих доз: 2,5-5 мг - для варфарина, 0,75-3 мг - для маркумара, 1-4 мг - для синкумара. Более низкие стартовые дозы показаны лицам старше 60 лет, пациентам с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертензией, ХСН, а также при сопутствующей терапии ЛС, усиливающими антикоагулянтный эффект АКНD.

Контроль терапии АКНД, в т.ч. и варфарином осуществляется с помощью показателя международного нормализованного отношения (МНО), разработанного ВОЗ. Данная система определения учитывает международный индекс чувствительности тромбопластина, используемого в каждой конкретной лаборатории, что позволяет стандартизировать результаты теста.

Перед их назначением необходимо оценить противопоказания к приему, факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эффекта и предполагаемую продолжительность терапии.

Перед приемом АКНD необходимо определить общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов), МНО, общий анализ мочи, определить функциональное состояние печени (билирубин, активность трансаминаз, гамма ГГГТ) и почек, фиброгастроскопию, осмотр гинеколога. Данное исследование может выявить противопоказания к приему препарата или факторы риска кровотечений, такие как анемия, тромбоцитопения, почечная недостаточность. При венозном тромбозе целесообразно провести скрининг на предмет дефицита протеина С или S.

ЛС (если применяется варфарин или синкумар) принимается один раз в день в фиксированное время после еды. Контроль МНО проводится через 8-10 часов после приема ЛС. На протяжении первой недели определение МНО рекомендуется проводить ежедневно, затем 1 раз в неделю.

Перед началом терапии пациенту необходимо разъяснить особенности антикоагулянтной терапии АКНD. Пациент должен: вести дневник, в котором отмечаются значения МНО, доза принимаемого препарата, сопутствующая терапия, изменения в самочувствии; сообщать врачу о любых заболеваниях, возникших во время лечения препаратом. Врачу рекомендуется вести специальную форму, в которой целесообразно указать показания, по которым производится прием АКНD, принимаемый ЛС и планируемые значения МНО, предполагаемая продолжительность терапии, факторы риска кровотечения.

Терапия варфарином осуществляется в 2 этапа:

• Подбор дозы, обычно до получения целевого уровня МНО.

Рекомендуется поддерживать следующие значения MHO в зависимости от показаний: MHO 2,5 (2-3) - длительная профилактика и лечение ТГВ и ТЭЛА, фибрилляции или трепетания предсердий у больных с факторами риска тромбоэмболических осложнений, кардиоверсия при затянувшихся паро­ксизмах фибрилляции или трепетания предсердий, ревматический митральный порок сердца в сочетании с фибрилляции или трепетания предсердий или артериальными тромбоэмболиями, потенциально эмбологенный тромб в полости ЛЖ, некоторые виды протезов клапанов сердца, вторичная профилактика ИМ (с одновременным использованием АСК), антифосфолипидный синдром без дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений; MHO 3 (2,5-3,5 и выше) - наиболее высокий риск артериальных тромбоэмболических осложнений (большинство механических искусственных клапанов сердца, тромбоэмболии на фоне адекватного лечения НА, антифосфолипидный синдром с дополнительными ФР тромбоэмболических осложнений), вторичная профилактика ИМ (без одновременного использования АСК). Подход к использованию НА при хирургических вмешательствах зависит от риска тромбоэмболических осложнений при уменьшении выраженности антикоагуляции и вероятности кровотечения во время операции.

• Этап поддерживающей терапии в дозах, соответствующих соматическому статусу, возможным изменениям веса, диеты, применения других лекарственных средств.

Первые 2 дня - 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина.

Утром определить МНО.

Таблица 3

Алгоритм подбора дозы варфарина (таблетки по 2,5 мг)

3 день	МНО < 1,5	Увеличить суточную дозу на ½ табл. Определить МНО через 1-2 дня
	МНО = 1,5-2,0	Увеличить суточную дозу на ¼ табл. Определить МНО через 1-2 дня
	МНО = 2,0-3,0	Оставить суточную дозу без изменений. Определить МНО через 1-2 дня
	МНО = 3,0-4,0	Уменьшить суточную дозу на ¼ табл. Определить МНО через 1-2 дня
	МНО ≥ 4,0	Пропустить 1 прием, далее уменьшить суточную дозу на ¼ табл. Определить МНО через 1-2 дня
4-5 дни	Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3 дня. Если подбор дозы занимает > 5 дней, дальнейшая кратность определения МНО 1 раз в 2-3 дня с использованием алгоритма 3 дня.

После получения МНО в пределах целевого диапазона трижды доза варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется в среднем 1 раз в месяц.

Значения МНО у одного и того же пациента могут меняться в пределах терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9-3,2) не являются основанием для изменения дозы препарата.

Целесообразно уменьшение дозировки варфарина при значении МНО > 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием лекарственного средства.

Для пациентов длительно принимающих варфарин и имеющие значительные колебания МНО. Необъяснимые стандартами причинами, рекомендовано ежедневное использование небольших доз витамина К (100-200 мкг) что может способствовать стабилизации уровня МНО.

Истинная (фармакодинамическая) резистентность к варфарину диагностируется в случаях, когда назначение лекарственного средства в дозе, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня гипокоагуляции.

Побочные эффекты АКНD.

1) Геморрагический синдром. Могут быть кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочно-кишечные, внутричерепные, кровоизлияния в мышцы, микро- и макрогематурия и т.д. Эти осложнения связаны не только с изменением свертываемости крови, но и с повышением проницаемости капилляров.

2) Токсические реакции: тошнота, рвота, диарея, возможно развитие токсического гепатита. В ряде случаев наблюдается головокружение, головная боль.

3) Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы или лейкопении, тромбоцитопении, гемолитических состояний, изредка агранулоцитоза.

4) Поражение почек, иногда с нефротическим синдромом, при длительном приеме ОАК-нефропатии с лихорадкой и высыпаниями.

5) Кожные некрозы на фоне лечения ОАК чаще развиваются в первые недели терапии, преимущественно у женщин. Возникают на бедрах, передней брюшной стенке, молочных железах. Проявляясь первоначально в виде экхимозов, они быстро прогрессируют в геморрагические буллы. Причиной этого феномена считается быстрое снижение протеина С у лиц с дефицитом этого белка, мутацией Лейден, высокие стартовые дозы АКНD. Лечение кожных некрозов заключается в прекращении приема препарата, введении витамина К и/или свежезамороженной плазмы и, при возможности, концентрата протеина С. При развитии кожных некрозов последующий прием АКНD следует осуществлять только после точного выяснения их причин.

6) Терапия АКНD может сопровождаться развитием холестериновых эмболий, являющихся причиной: синдрома «blue toe», livedo reticularis и других ишемических осложнений. В этих случаях лечение АКНD должно быть немедленно прекращено.

7) Тератогенный эффект.

Профилактика и лечение избыточной гипокоагуляции, вызванной АКНD.

Кровотечение наиболее значимое и опасное осложнение терапии АКНD. Ежегодная частота всех кровотечений составляет от 0,9 до

2,7%, фатальных - 0,07-до 0,7%. Внутричерепные кровотечения составляют 2% от всех кровотечений. Среди причин, приводящих к кровотечениям, основное значение имеет интенсивность и продолжительность лечения:

• Оптимальный диапазон значений МНО на фоне терапии ОАК должен составлять 2,0 - 3,0. Больший уровень составляет угрозу кровотечений, меньший - угрозу рецидива тромбообразования.

• Первые месяцы лечения обычно сопряжены с большим риском кровотечений (до 3%), вследствие неустойчивого уровня коагуляции при подборе дозы ЛС.

К независимым факторам риска кровотечений относятся следующие:

• возраст старше 75 лет;

• наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения;

• артериальная гипертензия (диастолическое давление выше 110 мм рт. ст.);

• цереброваскулярные заболевания;

• почечная и печеночная недостаточность;

• алкоголизм;

• злокачественные опухоли;

• совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг в сутки, гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов).

Если во время терапии АКНD возникло кровотечение, то необходимо оценить степень его тяжести, показания МНО, уточнить режим приема препарата и прием иных лекарств.

Лечебная тактика, рекомендуемая при наличии гипокоагуляции, индуцированной приемом ОАК, приведена в таблице 4.

Таблица 4