Классификация антибиотиков

Общепризнанной классификации АБ не существует. В настоящее время принято говорить о том или ином принципе классификации (делении) данной группы ЛС.

Деление АБ на природные, полусинтетические и синтетические. Традиционно все АМЛС делят на природные (собственно антибиотики), например, пенициллин; полусинтетические (продукты химической модификации природных молекул), например, амоксициллин; и синтетические (химиопрепараты), например, нитрофураны. В настоящее время такое деление потеряло актуальность, поскольку некоторые природные антибиотики получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые ЛС, которые традиционно называют антибиотиками, получают синтетическим путем и они de facto являются химиопрепаратами, например, фторхинолоны.

Деление антибиотиков на группы и классы является наиболее распространенным. Всем известно традиционное деление антибиотиков на пенициллины, цефалоспорины, макролиды, аминогликозиды, гликопептиды, фторхинолоны и т.д. Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций (НР) и т.д. Именно поэтому такое деление АБ наиболее часто используется в литературе и применяется на практике.

Однако это же деление зачастую вводит практикующего врача в заблуждение, что, мол, препараты одной и той же группы обладают одинаковой фармакокинетикой и одинаковой антимикробной активностью. Это отнюдь не так. Например, два аминопенициллина (ампициллин и амоксициллин) настолько отличаются по своей биодоступности (40% и 80-90% соответственно), что оральное применение ампициллина для лечения, скажем, заболеваний верхних дыхательных путей из-за его низкой биодоступности лишено смысла. Следовательно, неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Так, среди цефалоспоринов (ЦС) III поколения клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон. Поэтому даже при получении данных in vitro о чувствительности этого микроорганизма к цефотаксиму или цефтриаксону (двум другим представителям этого поколения ЦС), их не следует применять для лечения синегнойной инфекции, так как результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой частоте неэффективности этих АБ. Таких примеров можно привести большое множество.

Деление антибиотиков на поколения подразумевает разделение АБ внутри группы, как правило, по срокам их появления на фармацевтическом рынке или применения на практике. Как правило, АБ следующего поколения имеют улучшенные фармакокинетические свойства, более широкий спектр действия или «сдвиг» спектра действия в ту или иную сторону и т.д. Например, ЦС III поколения отличаются от ЦС I-II поколений более выраженным действием на грамотрицательную (Гр^-) флору, «поздние» фторхинолоны имеют «сдвиг» спектра действия в сторону грамположительных (Гр⁺) микроорганизмов по сравнению с «ранними» и т.д. Однако это не означает, что предыдущие поколения АБ абсолютно утрачивают свое значение. К примеру, цефтазидим – представитель ЦС III поколения – не является препаратом выбора для начальной эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) внебольничной пневмонии, в то время как цефуроксим (ЦС II поколения) таковым является. Иначе говоря, практически любой антибиотик, как и любое другое ЛС, занимает свою нишу в каждой определенной клинической ситуации.

Деление антибиотиков по химической структуре также достаточно широко применяется как на практике, так и в специальной литературе.

С одной стороны, такое деление призвано объединить несколько групп АБ по общности той или иной структурной единицы молекулы. Например, β-лактамные антибиотики объединяют в себе пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Это значит, что основой структуры этих антибиотиков является β-лактамное кольцо и его разрушение ведет к утрате фармакологической активности ЛС. Разрушаться такое кольцо может под действием различного рода ферментов-β-лактамаз микроорганизмов. Но и внутри этой группы имеются огромные различия, которые предопределяют различия фармакологических свойств АБ-β-лактамов. Самый простой пример – это аминопенициллины, которые имеют более широкий спектр действия и большую устойчивость к β-лактамазам микроорганизмов по сравнению с природными пенициллинами благодаря присоединению к основной структуре последних аминогруппы. Более интересным выглядит пример с ЦС IV поколения – цефепимом, отличающегося от других цефалоспоринов особенностью молекулы. Отличие заключается в том, что в его молекуле имеется одновременно отрицательный и положительный заряд (молекула, имеющая одновременно отрицательный и положительный заряд, называется цвиттерионом). Эта биполярная структура характерна для всех ЦС IV поколения. Цефемовое ядро цефепима АБ несет отрицательный заряд. Четвертичный азот, присоединенной к ядру циклопентапиридиновой группы, несет положительный заряд. Эта особенность химической структуры ЦС IV поколения придает им ряд свойств (Laws A., Page M., 1996; Яковлев В.П., Яковлев С.В., 1997): хорошая растворимость в воде, быстрое проникновение через наружную мембрану бактерии, обеспечение повышения активности в отношении синегнойной палочки (Р.aeruginosa), повышение активности в отношении энтеробактерий (Enterobacteriaceae), устойчивость к β-лактамазам и т.д.

С другой стороны, деление антибиотиков по химической структуре призвано разбить одну группу антибиотиков на несколько, также имеющих отличия друг от друга. Наиболее яркий пример – это группа макролидов. Основой структуры этой группы АБ является лактонное кольцо, которое в своем составе может содержать 14, 15 или 16 атомов углерода. Соответственно с этим выделяют 14-, 15- и 16-тичленные макролиды. Во многом такое строение предопределяет некоторые различия в клинической фармакологии макролидов. Например, 16-членный спирамицин лучше и прочнее связывается с 50s-субъединицей рибосомы микроорганизма, нарушая синтез белка микроба, останавливая его рост и размножение, чем 14-тичленный кларитромицин. Вместе с тем, кларитромицин по действию на хламидии и микоплазмы превосходит спирамицин и другие макролиды (Лукьянов С.В., 2004).

Как видим из приведенных примеров, фармакологические свойства АБ во многом, но не всецело, зависят от их химической структуры.

Деление антибиотиков по спектру действия очень распространено в практической медицине. Понятие о широте спектра действия тесно связано с избирательностью. Как было сказано выше, АБ способны проявлять свою фармакологическую активность только в отношении возбудителя(-ей) инфекции, причем не на всех, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Чем большее количество микроорганизмов может быть подвержено влиянию АБ, тем он считается более широкого спектра действия. Однако с позиций сегодняшнего дня деление всех АБ на антибиотики широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь, из-за отсутствия критериев для такой градации.

Спорным является представление о том, что АБ широкого спектра активности более «надежны», более «сильны», а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности и т.д. При этом не учитывается приобретенная резистентность, вследствие чего, например, тетрациклины, которые в первые годы применения были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра активности именно из-за развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. ЦС III поколения обычно рассматриваются как препараты с широким спектром активности, однако они не действуют на метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), многие анаэробы, энтерококки, листерии, атипичные возбудители (хламидии, микоплазмы) и др.

Более целесообразно рассматривать АМП с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, т.к. клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых клинических испытаниях, имеют, несомненно, более важное значение, чем условный ярлык типа «антибиотик широкого» или «узкого» спектра действия (активности).

В настоящее время, как бы в продолжение такого деления антибиотиков, применяется их деление по действию на тот или иной вид возбудителя, например, антисинегнойные (цефтазидим, цефоперазон и др.), антистафилликокковые (оксациллин, линкомицин, линезолид и др.), действующие на атипичную флору (макролиды, тетрациклины, новые фторхинолоны) и т.д.

Таким образом, деление АБ по перечисленным критериям не всегда и не в полной мере позволяет судить об их фармакокинетике и фармакодинамике, а лишь причислить их к тому или иному классу по «природности», химической структуре, поколению, широте спектра действия и т.д.

Другие принципы деления антибиотиков будут рассмотрены ниже.