Неходжкінські злоякісні лімфоми

Негоджкінські злоякісні лімфоми – це пухлини з клітин лімфоїдної тканини. Протягом останніх років захворюваність на неходжкінські злоякісні лімфоми неухильно зростає. Так у США за останні роки захворюваність на НЗЛ зросла з 8,5 до 15,1 випадків на 100 000 населення. Середній вік хворих на неходжкінську лімфому становить 53-57 років. Захворюваність серед чоловіків у 1,2-2,2 раза вище ніж серед жінок.

В Україні показник захворюванності складав у 2000 році 4%ооо, в нашій області – 3,2%ооо. Найвищі показники захворюваності реєструються в Миколаївській і Київській областях – більше 5%ооо.

REAL-rласифікація лімфоїдних неоплазій (1994 р.)

В-клітинні пухлини	Т-клітинні пухлини
З млявим перебігом/хронічні (тривалість життя нелікованих хворих – у роках)
Млявоперебігаюча дисемінована лімфома/лейкемія
В-клітинна хронічна лімфоцитарна лейкемія/пролімфоцитарна лейкемія/лімфома з малих лімфоцитів	Т-клітинна хронічна лімфоцитарна лейкемія/пролімфоцитарна лейкемія
Лімфоплазмоцитарна лімфома/імуноцитома	Лейкемія з великих гранулярних лімфоцитів
Волосатоклітинна лейкемія	- Т-клітинний тип
Плазмоцитома/плазмоклітинна мієлома	- NK-клітинний тип
Лімфома маргінальної зони селезінки
Млявоперебігаючі екстранодальні лімфоми
Екстранодальна лімфома маргінальної зони/слизовоасоційована лімфома МАLТ	Грибоподібний мікоз/синдром Сезарі
Млявоперебігаючі нодулярні лімфоми
Нодулярна лімфома маргінальної зони
Лімфома з клітин фолікулярних центрів, фолікулярна:
з малих клітин;
змішана з малих і великих клітин;
з великих клітин
Агресивні (тривалість життя нелікованих хворих - у місяцях)
Дифузна В-крупноклітинна лімфома	Анапластична крупноклітинна лімфома
	Периферичні Т-клітинні лімфоми :
	Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома
	Ангіоцентрична лімфома
	Т-клітинна лімфома кишечнику
Високоагресивні (тривалість життя нелікованих хворих – у тижнях)
В-лімфобластна лімфома/лейкемія з клітин-попередників	Т-лімфобластна лімфома/лейкемія з клітин попередників
Лімфома Беркіта	Т-клітинна лімфома/лейкемія дорослих
Хвороба Ходжкіна
Лімфоїдне переважання
Нодулярний склероз
Змішаноклітинний варіант
Лімфоїдне виснаження
Збагачена лімфоцитами класична хвороба Годжкіна

Класифікація лімфом (Ann Arbor, США, 1971 р.)

Стадія І. Враження лімфатичних вузлів одної ділянки (І) чи враження одного екстралімфатичного органа чи локалізації (ІЕ).

Стадія ІІ. Враження лімфатичних вузлів двох і більше ділянок з одного боку діафрагми (ІІ) чи те саме + локалізоване враження одного органа чи локалізації (ІІЕ) з одного боку діафрагми. Кількість вражених ділянок позначається арабською цифрою.

Стадія ІІІ. Враження лімфатичних вузлів будь-яких ділянок по обидві боки діафрагми (ІІІ), яке супроводжується локалізованим враженням одного екстралімфатичного органа чи ділянки (ІІІЕ), чи враженням селезінки (IIIS), чи враженням першого та другого (IIIES).

Стадія ІV. Дифузне враження одного чи більше екстралімфатичних органів чи систем з чи без ураження лімфатичних вузлів.

Локалізація враження в ІV стадії доводиться гістологічно і позначається наступними літерами: L - легені, H - печінка, M – кістковий мозок, O - кістки, P - плевра, D – шкіра, підшкірна клітковина.

Морфологічна діагностика злоякісних лімфом вимагає проведення не тільки гістоморфологічного, але і імуногістохімічних досліджень. Зокрема визначають такі імунологічні маркери як СD 3,4,5,7,8,16,19,20,22,79а,43,56,57, застосовуються такі гістохімічні методи як визначення в біоптаті лімфовузла глікогену, активності кислої фосфатази та активності неспецифічної естерази.

Клініка неходжкінських злоякісних лімфом. Найхарактернішою клінічною ознакою негоджкінських лімфом є збільшення одного чи декількох груп лімфатичних вузлів. Нерідко, на відміну від ЛГМ, при лімфомах уражаються лімфатичні вузли кільця Вальдейєра. Характерним для лімфом є екстранодальні вогнища ураження: шлунково-кишковий канал, печінка, кістки та м’які тканини, центральна нервова система, геніталії, очі та орбіта, шкірні покриви, кістковий мозок.

Збільшені периферичні лімфатичні вузли при злоякісних лімфомах характеризуються м’яко-еластичною консистенцією, безболісністю, рухомістю, однак при трансформації в агресивні варіанти спостерігається ушільнення консистенції, з розвитком синдромів компресії, злиття в конгломерати, проростання в оточуючі тканини, поява болючості внаслідок стискання нервових стовбурів.

Ураження шлунка і кишечника зустрічається при так званих слизовоасоційованих В-лімфомах та Т-клітинній інтестинальній лімфомі.

При ураженні центральної нервової системи на перший план будуть виступати такі симптоми як: головний біль, порушення зору та розумові розлади, нудота, численні неврологічні розлади.

Ураження середостіння більш характерним є для ЛГМ, а серед неходжкінських лімфом більш характерним є для лімфобласної її форми.

Для африканської лімфоми Беркіта типовим є ураження кісток лицевого черепа, а для неендемічної та середземноморської лімфоми Беркіта характерним є збільшення абдомінальної групи лімфатичних вузлів.

Периферичні шкірні Т-клітинні лімфоми (грибоподібний мікоз, синдром Сезарі), як звичайно, походять з клітин Т-хелперної субпопуляції (СD4⁺) і мають переважно повільний перебіг. Роками на тілі спостерігаються чітко окреслені плями чи бляшки, еритематозні, сверблячі, з елементами злущування. Позашкірні ураження виникають при грибоподібному мікозі лише в термінальних стадіях захворювання. Синдром Сезарі – це стадія лейкемізації грибоподібного мікозу з еритродермією, нерідко зі спленомегалією та лімфаденопатією.

Діагностика неходжкінських злоякісних лімфом. Порівняно з хворобою Ходжкіна, хворі з негоджкінськими лімфомами на час встановлення діагнозу мають пізніші стадії захворювання, частіше вражаються кістковий мозок, печінка, кільце Вальдейєра, шлунково-кишковий тракт та інші екстранодальні органи. Діагноз негоджкінської лімфоми повинен розглядатися як ймовірний за наявності:

- синдрому верхньої порожнистої вени;

- гострої компресії спинного мозку;

- вузловатих пухлиноподібних утворів на шкірі;

- екзофтальму;

- затрудненого носового дихання з погіршенням слуху;

- збільшення яєчка, яєчників;

- збільшення селезінки;

- ексудативного плевриту;

- немотивованого асциту чи набряку нижньої кінцівки;

- відносного та абсолютного лімфоцитозу в периферичній крові;

- порушень з боку центральної нервової системи.

Для верифікації діагнозу лімфоми необхідне проведення імуноцитохімічне дослідження лімфоцитів периферичної крові або імуногістохімічного дослідження тканини лімфатичного вузла або враженого органу.

Для оцінки поширеності процесу необхідно виконати стернальну пункцію, СКТ та ПЕТ органів грудної клітки, черевної порожнини, малого тазу, лімфографію, ФГДС.

Для визначення активності захворювання досліджують вміст білків гострої фази запалення - СРБ, гаптоглобіну, фібриногену, церулоплазміну, альбуміну; ферменту ЛДГ, а також β2-мікроглобуліну.

Для оцінки прогнозу, ефективності лікування проводять цитогенетичні дослідження.

Показники загального аналізу крові до моменту лейкемізації лімфом, можуть бути без змін, хоча можливий розвиток анемії злоякісного захворювання, реактивного тромбоцитозу, лейкоцитозу нейтрофільного типу.

З моменту лейкемізації зміни в периферичній крові прогресують з розвитком метапластичної анемії, тромбоцитопенії, абсолютного лімфоцитозу або лейкопенії з відносним лімфоцитозом.

Лікування негоджкінських лімфом.

Схема лікування обирається з урахуванням ступеню злоякісності лімфоми, стадії захворювання та групи ризику пацієнта.

Більш ефективним є лікування I-II стадій фолікулярних лімфом низького ступеня злоякісності, при яких часом є достатнім проведення променевої терапії. При цьому опромінюються тільки уражені групи лімфатичних вузлів.

I - II стадії:

- локорегіональне опромінення (30 - 40 Gy);

- імунотерапія ± хіміотерапія ± опромінення.

III - IV стадії:

Хіміотерапія залишається базисним методом лікування на пізніх стадіях.

З метою досягнення повної ремісії (CR) та/або пролонгації вільного від прогресії виживання (PFS) в якості ініціальної терапії рекомендується при достатньому фінансуванні поєднання схем поліхіміотерапії (COP, CHOP чи FMD, FС) з ритуксимабом.

COP (циклофосфан, вінкрістин, преднізолон), CHOP (СОР+антрацикліновий антибіотик) чи FMD (флударабін, мітоксантрон, дексаметазон), FС (флударабін, циклофосфан).

Лімфоми низького ступеня злоякісності.

1-ша лінія ХТ:

I-II стадія: схеми ПХТ СОР, САР, СІD, СНОР (3-4 курси) та опромінення вражених ділянок.

III-IV стадія:

• 6 курсів СОР, САР, СІD, СНОР

• Флударабін, схеми FC, FCD, FM, FMD, FLEC

2-га лінія ХТ: Введення в лікування моноклональних антитіл до кластерів диференціації лімфоцитів (рітуксімаб).

R-СНОР, R-FMD, R-FІD

Лімфоми високого та дуже високого ступеня злоякісності.

1-ша лінія ХТ:

• Протокол лікуваня ГЛЛ

2-га лінія ХТ:

E-SHAP, A-SHAP, DexaBEAM

Доведено можливість повного виліковування слизовоасоційованих лімфом (МАLT-лімфом, або мальтом) шлунка, спричинених зараженням Helikobacter pylori, за допомогою комбінацій амоксициліну, кларітроміцину, метронідазолу, омепразолу або ранітидину. У всіх випадках локалізованих екстранодальних уражень при неходжкінських лімфомах перевага надається методам хірургічного лікування або локальної променевої терапії.

Особливістю лікування периферичних шкірних Т-клітинних лімфом є застосування, окрім хіміотерапії, інтерферону-альфа та препаратів 13-cis-ретіноєвої кислоти (весаноїд), місцевої фотохіміотерапії (PUVA-терапії) чи фотофорезу. В основі дії фотохіміотерапії – опромінення шкіри ультрафіолетом після перорального прийому пувалену, який включаючись в ДНК, впливає на її реплікацію. При застосуванні фотофорезу екстракорпоральному опроміненню ультрафіолетом підлягають оброблені псораленом лейкоцити хворого, серед яких переважають злоякісно трансформовані лімфоцити (при синдромі Сезарі).