Контрольные точки
Общая схема регуляции митоза[26]
Рассматривая вопрос регуляции митоза, можно условно выделить два периода митотического деления: от начала профазы до анафазы, и далее, от анафазы до конца телофазы[27]. Каждый из двух обозначенных периодов начинается с прохождения контрольной точки клеточного цикла.
Первой контрольной точкой является переход из фазы G2 к M-фазе. Главным условием для преодоления контрольной точки G2/M является завершённая репликация ДНК: старт митотического деления блокируется у большинства эукариот при повреждениях или неоконченной репликации ДНК. События от начала профазы и до окончания метафазы инициируются и протекают при участии белковых комплексов, состоящих из митотических циклинов и циклин-зависимых киназ (англ. M-Cdk).
Вторая контрольная точка служит разделительным барьером на границе метафазы и анафазы. На данном этапе критичным показателем является состояние веретена деления: вступление в анафазу у всех эукариот блокируется в случае наличия дефектов веретена. Ключевым активатором событий анафазы является убиквитинлигаза APCCdc20[26].
Схема активации циклин-зависимой киназы: 1 — неактивная циклин-зависимая протеинкиназа; 2 — циклин; 3 — активный циклин-киназный комплекс
Принцип положительной обратной связи при активации митоза: путём фосфорилирования циклин-киназный комплекс циклин B — Cdk1 стимулирует его собственные активаторы семейства Cdc25 и подавляет работу его ингибиторов семейства Wee1. В качестве возможных инициаторов петли обратной связи указаны фосфатаза Cdc25B и комплекс циклин A — Cdk.[28]
Активность основных регуляторов митоза на стадии профазы (на примере позвоночных). Синим цветом обозначен график активности ингибиторов семейства Wee1 (Wee1, Myt1). Зелёным цветом обозначен график активности фосфатаз семейства Cdc25 (Cdc25A, Cdc25C). График активности комплекса циклин B-Cdk1 обозначен красным цветом. Отдельно фиолетовым цветом обозначен график активности фосфатазы Cdc25B.[29]
Основные регуляторы митоза
Циклин-киназы
Ключевыми активаторами митоза, обеспечивающими инициацию событий профазы—метафазы, являются циклин-киназные комплексы (англ. M-Cdk). Данные комплексы представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух субъединиц: регуляторной — митотического циклина (англ. M cyclin) и каталитической — циклин-зависимой киназы (англ. Cdk — cyclin-dependent kinase).
В регуляцию митоза у всех эукариот вовлечена циклин-зависимая киназа Cdk1,[30] которая представляет собой фермент (фосфорилазу), модифицирующий белки за счёт переноса фосфатной группы от АТФ на аминокислоты серин и треонин. Концентрация Cdk1 постоянна на протяжении всего клеточного цикла,[31] поэтому активность циклин-зависимой киназы в процессе митоза зависит главным образом от её соединения с митотическим циклином. Концентрация митотических циклинов увеличивается по мере приближения к митозу и достигает максимума в метафазе. Различным таксонам свойственны различные митотические циклины. Так, у почкующихся дрожжей в регуляцию митоза вовлечены четыре циклина Clb1, 2, 3 и 4; у дрозофилы — циклины A, B, B3; у позвоночных — циклин B.[32]