Строение иммуноглобулинов и их генетика

Все иммуноглобулины построены по одному общему плану. Рас­смотрим их строение на примере IgG. Молекула иммуноглобулинового белка состоит из четырёх поли­пептидных цепей. Две из них, называемые тяжёлыми (Н) цепями, - длинные (около 440 аминокислот) и с большой (50-70 тыс.) молеку­лярной массой. Две другие, называемые лёгкими (L) цепями, - короткие (около 220 аминокислот) и с меньшей (22-25 тыс.) молекуляр­ной массой. Эти полипептидные цепи объединены в 4-цепочечную мо­лекулу (гетеротетрамер) посредством дисульфидных связей и нековалентных взаимодействий.

Каждая пептидная цепь молекулы иммуноглобулина состоит из двух частей (областей) - вариабельной и константной. Вариабельные части цепей обозначают V_L и V_H, соответственно для L- и Н-цепей. Ва­риабельная часть определяет специфичность иммуноглобулина как антитела.

В 1978 г. было установлено, что V-области иммуноглобулиновых молекул закодированы не в одном участке ДНК, а в двух, располо­женных на большом расстоянии друг от друга. Это стало известно по­сле того, как был закончен анализ нуклеотидной последовательности одного из генов иммуноглобулинов - гена V_λ, выделенного из эмбрио­на мыши. Вместо того чтобы кодировать все 110 аминокислот V_λ - области, ген V_λ кодировал только 97. Оказалось, что остальные 13 аминокислот этой области закодированы в отдельном коротком сег­менте ДНК, расположенном на сотни тысяч нуклеотидов «ниже» (т.е. ближе к 3'-концу). Этот короткий сегмент получил название соедини­тельного или J_λ -сегмента. В хромосоме J_λ -сегмент всегда примыкает к С_λ -гену, от которого он отделен интроном. Таким образом, геи лёгкой λ-цепи иммуноглобулинов собирается из трёх сегмнтов - V_λ, J_λ и С_λ.

Огромное число различных генов тяжёлых цепей, кодирующих V_h с разными аминокислотными последовательностями, создаются с помощью тех же самых механизмов, которые формируют разнообра­зие лёгких цепей. Однако V-области Н-цепей еще более разнообразны, чем соответствующие области L-цепей. Объясняется это тем, что функциональные гены строятся не из двух, а из трех сегментов: V_H, D_H и J_H (рис. 27). D_н-сегмент (от англ.: diversity gene segment) кодиру­ет небольшой (всего несколько аминокислот) участок цепи третьего гипервариабельного участка V_H -области.

Гуморальный иммунитет

Термин «гуморальный» (от лат.: humor - влага, жидкость) озна­чает «относящийся к жидким внутренним средам организма».

Гуморальный иммунитет выполняет две основные функции: а) ан­тибактериальную защиту и б) нейтрализацию токсинов. У млекопитающих дифференциация ство­ловых клеток в В-лимфоциты происходит в костном мозге. Завершает­ся созревание В-лимфоцитов в фолликулах вторичных лимфоидных органов. Созревание В-клеток считается завершённым, когда на их по­верхности появляются иммуноглобулиновые рецепторы для антигена и структуры, кодируемые генами главного комплекса гистосовместимости и необходимые для развития межклеточных взаимодействий при развитии иммунного ответа. В ходе иммунного ответа образовав­шиеся из В-лимфоцитов лимфоидные клетки синтезируют и секретируют антитела. Одна плазматическая клетка после стимуляции антиге­ном превращается в «фабрику» по производству антител: она секретирует антитела одной специфичности и определённого класса со скоро­стью около 2000 молекул в секунду. Плазматическая клетка не спо­собна к дальнейшей дифференцировке и пролиферации и погибает че­рез несколько дней.

По поверхности клеточной мембраны В- и Т-лимфоцитов распре­делены сложные белковые молекулы, среди которых следует выделить три основные функциональные группы:

• иммуноглобулиновые рецепторы (т.е. молекулы или их участки) для связывания антигенов,

• рецепторы для комплемента,

• антигены гистосовместимости, участвующие в представлении чужеродных антигенов В-лимфоцитам. На поверхности В- лимфоцитов таких рецепторов в сотни раз больше.

Подавляющее большинство Т- и В-лимфоцитов все время перехо­дит из крови в лимфу и обратно. Они покидают кровоток, протискива­ясь между специализированными эндотелиальными клетками, имею­щимися в некоторых малых венах, и попадают в различные ткани, в том числе в лимфатические узлы. Пройдя через ткань, Т- и В- лимфоциты накапливаются в малых лимфатических сосудах, связан­ных с лимфатическими узлами. Отсюда лимфоциты перемещаются во все более и более крупные сосуд. В конце концов, они попадают в главный лимфатический сосуд, по которому возвращаются в кровь. Такая постоянная циркуляция, обеспечивает контакт максимального числа соответствующих лимфоцитов с антигеном и друг с другом.

Как иммунная система отличает «чужое» от «своего»? Иммуноло­ги полагают, что изначально иммунная система способна реагировать и на свои, и на чужие антигены. Однако на ранних этапах онтогенеза она «учится» на свои антигены не отвечать.