Лекция

Воспаление Теории воспаления

Первую гистологически обоснованную теорию воспаления создал Р. Вирхов в 1859 году – нутритивно-аттракционную. Он утверждал, что воспаление вызывается раздражением клеток, которые вследствие этого начинают притягивать и накапливать питательные вещества, необходимые им обеспечения последующей репарации повреждений. Питательные вещества формируют в клетках включения, вызывающие патоморфологическую картину клеточной дистрофии. В ходе развития воспаления они расходуются и исчезают. Клетки же набухают от усиленного питания, а затем делятся. Вирховская теория воспаления была первой, где повреждение служит пусковым сигналом воспалительного процесса, а репарация выступает как его цель.

Ю. Конгейм (1867) создал сосудистую теорию воспаления. Он в классических экспериментах на прозрачных органах лягушки (брыжейке, плавательной перепонке и языке), методом прижизненной микроскопии проследил ход воспаления и подтвердил типичную сосудистую динамику этого процесса в виде сменяющих друг друга стадий микроциркуляторных расстройств: кратковременная ишемия, артериальная гиперемия, переходящая в венозную и, наконец, стаз. При воспалении происходит выпот жидкой части плазмы крови в ткань, маргинация лейкоцитов вдоль эндотелия сосудов и их эмиграция за пределы сосудистого русла.

В конце Х1Х века многие авторы постулировали бактериальную этиологию всякого воспаления, и в центре внимания оказались его биологические, клеточные аспекты. Русский биолог-эволюционист И.И. Мечников нашел ответ на вопрос: «Зачем эмигрируют лейкоциты?», открыв фагоцитоз и описав сравнительную патологию воспаления у различных животных (биологическая теория). Движение лейкоцитов он связал с явлением, известным уже у простейших, как хемотаксис. Его представления о смысле воспаления были дополнены данными Ж. Борде (1894) о роли антител и комплемента в бактериолизе и теорией П. Эрлиха (1904), согласно которой воспаление необходимо для переноса в поврежденные ткани из сосудов этих защитных гуморальных сывороточных агентов.

Физико-химическая теория Г. Шаде. Ему удалось охарактеризовать типичные физико-химические сдвиги в очагах воспаления: местный ацидоз, гиперосмолярность, накопление ионов калия в интерстициальной жидкости, увеличение тканевого гидростатического давления. Узловую роль в воспалении играет «пожар обмена» - резкая активация метаболизма в очаге повреждения. Гиперметаболизм приводит к повышению местной температуры и к гидролизу крупных молекул, а значит, к увеличению числа частиц, что влечет повышение местного осмотического давления, провоцирующие отек (стр. 276).

Патогенез альтерации

Различают первичную и вторичную альтерацию. Комплекс изменений, вызванных непосредственным действием флогогенного агента, называют первичной альтерацией. При первичной альтерации имеют место дистрофические процессы, некробиоз, некроз и апоптоз клеток. Повреждение провоцирует ацидоз, накопление К⁺ в очаге воспаления, нарастание числа внеклеточных молекул и повышение осмотического давления в тканях. Следствием повреждения нервных окончаний могут быть боль, спазм сосудов, либо нейропаралитическая артериальная гиперемия.

Продукты первичной альтерации и клетки-участники воспаления могут вызвать вторичное повреждение тканей. Различают гуморальные клеточные агенты вторичной альтерации. Важнейшими гуморальными агентами вторичной альтерации являются:

1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы. Они освобождаются при гибели клеток в результате первичного повреждения и при экзоцитозе. Защита клеток от повреждающего действия этих радикалов осуществляется антиоксидантной системой.

2. Оксид азота, который также является кислородсодержащим радикалом. Он выделяется активированными макрофагами и эндотелиальными клетками в результате метаболизма аргинина и оказывает мощные цитотоксический эффект как на клетки паразитов и бактерий, так и на собственные клетки.

3. Конечный продукт активации системы комплемента – мембраноатакующий комплекс С₅-С₉, способный нарушать целостность клеточных мембран. Комплемент активируется на клетках, помеченных антителами или иммунными комплексами. Полимеризация мембраноатакующих комплексов к формированию торообразных структур, являющихся своего рода порами, через которые внутрь клетки проходит кальций, запускающий механизмы повреждения клетки.

4. Гидролитические ферменты лизосом (нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы). Они освобождаются при некробиотической гибели клеток и при экзоцитозе. Они способны разрушать компоненты межклеточного вещества, погибшие клетки и компоненты их поверхностного аппарата. Нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, катепсины) могут разрушать коллаген, эластин, базальные мембраны, фибрин межклеточного вещества.

Кислые гидролазы разрушают гликопротеины и протеогликаны, а гликозидазы – гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани и компоненты бактериальных клеточных стенок. Мураминидаза (лизоцим) гидролизует мурамилглюкозамин у грамположительных бактерий.

Однако лизосомальные ферменты не способны сами разрушать интактную клеточную стенку бактерий. Они скорее потенцируют действие более мощных агентов альтерации – активных кислородных радикалов. Действие лизосомальных ферментов требует кислой среды, что повышает их роль в разгар воспаления, при ацидозе.

5. Фактор некроза опухоли (ФНО) – продукт активированных макрофагов и Т-лимфоцитов, который способен вызывать апоптоз и некроз опухолевых, а в высоких концентрациях – и некоторых собственных клеток (гепатоцитов). Вместе с интерлейкином-1 и γ-интерфероном ФНО усиливает генерацию в очаге воспаления оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов. ФНО имеет две разновидности: α, известную как кахексин и β, ранее называвшуюся лимфотоксин.

Кахексин выделяется преимущественно макрофагами , а также Т-лимфоцитами, микроглией и адипоцитами и сочетает местное цитотоксическое действие с мощным системным эффектом при проникновении в кровоток. Это делает его ведущим медиатором преиммунного ответа и септического шока и кахексии.

Лимфотоксин – медиатор цитотоксических лимфоцитов и макрофагов, обеспечивающий клеточный Киллинг-эффект.

6. Катионные белки – группа протеинов, богатых аргинином и цистеином. Они обладают наибольшей активностью при нейтральных значениях рН, что позволяет им действовать в раннюю стадию бактерицидных и цитотоксических эффектов, до развития ацидоза. Катионные белки содержатся в макрофагах и нейтрофилах и имеют, очевидно, лизосомальное происхождение. Катионные белки встраиваются в мембраны клеток-мишеней, повышают ионную проницаемость, формируя ионный канал, наподобие некоторых антибиотиков. Они активны против грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий.

7. Эозинофильные цитотоксические белки (катионный белок эозинофилов и главный основной белок эозинофилов). Эти белки, при относительно низкой бактерицидной активности, обладают способностью повреждать и убивать гельминтов и их личинок. Они неспецифичны и могут вызывать гибель собственных клеток, соседних с разрушенными при воспалении или подвергшимся при дегрануляции эозинофилом.

8. Лактоферрин - бактерицидный белок нейтрофилов, связывающий в нейтральной и кислой среде железо. При этом бактериальные клетки теряют способность размножаться и испытывают блокаду железозависимых ферментов, в том числе окислительных. Лактоферрин – компонент специфических гранул нейтрофилов. Он секретируется в тканевую жидкость и в грудное молоко.

Лактоферрин – бактерицидный агент, токсически действующий на объекты фагоцитоза в фаголизосоме, но для своих клеток он является цитопротектором, поскольку действуя внеклеточно, он уменьшает проникновение железа в очаги воспаления и ослабляет интенсивность ветвления цепных свободнорадикальных реакций. (стр. 287).

Важным результатом первичной альтерации является синтез и активация ряда медиаторов воспаления: производных арахидоновой кислоты, биогенных аминов, а также освобождения продуктов повреждения и метаболитов, которые, в совокупности, ответственны за сосудистую реакцию при воспалении и начало экссудации.