Патология печени
На сегодняшний день принято считать, что одной из главных причин поражения печени является агрегация плохо растворимого белка PiZ в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Примерно до 85 % синтезированного белка PiZ неспособно покинуть гепатоциты, и скопления дефектного протеина можно обнаружить в виде кислых включений, окрашивающихся по Шиффу. Скорость аккумуляции патологического продукта гена зависит от двух факторов: скорости синтеза белка и температуры тела. Полимеризация Z-продукта очень быстро происходит при температуре тела 41 °С. Пациентам, гомозиготным по аллелю Z, склонным к выраженному гипертермическому ответу уже при легких простудах, показано экстренное снижение температуры тела даже при субнормальных значениях гипертермии.
У небольшого числа людей, имеющих ААТН, развивается цирроз печени уже в младенческом и раннем детском возрасте. Из всех новорожденных и младенцев, гомозиготных по генотипу PiZ, явные клинические проявления гепатита и цирроза могут быть обнаружены у 10 %. Факторами риска развития печеночной симптоматики в детстве являются затяжная гипербилирубинемия в первые недели жизни, мужской пол и инфицирование вирусом гепатита В. Фактором, снижающим риск, является кормление грудью. Примерно 10 % пациентов с клиническими симптомами в младенчестве погибают к восьми годам. В странах с развитой трансплантационной хирургией ААТН, наряду с атрезией желчевыводящих протоков, является ведущим показанием к трансплантации печени у детей.
В последнее время показано, что пациенты с ААТН склонны к инфицированию вирусом гепатита С. При исследовании групп больных с тяжелыми болезнями печени выявлено, что среди различных патологий отмечается особенно высокая гетерозиготность PiMZ в группах больных с вирусными гепатитами В и С, алкогольным циррозом печени, первичными гепатокарциномами, криптогенным циррозом печени и рядом других болезней.
Биопсия печени. Морфологические изменения печени зависят от стадии заболевания. У новорожденных отмечаются следующие изменения: гигантские гепатоциты, холестаз, умеренный стеатоз, портальный фиброз, пролиферация желчных протоков. При дальнейшем прогрессировании заболевания развивается выраженный портальный фиброз и цирроз печени. Характерными признаками ААТН является агрегация эозинофилов и наличие PAS-положительных диастазорезистентных глобулярных включений в эндоплазматическом ретикулуме перипортальных гепатоцитов. Основные критерии дифференциальной диагностики поражения печени при ААТН представлены в табл. 2.
Клиника
Среди основных симптомов дефицита альфа-1-антитрипсина необходимо выделить следующие: одышка, свистящее дыхание и сухие свистящие хрипы в легких. Часто, проявления этой болезни похожи на признаки рекуррентных респираторных инфекций или астмы (которая не поддается стандартному лечению. У лиц с A1AD в возрасте 30-40 лет может развиться эмфизема легких, даже в том случае, если они не курят, хотя курение значительно повышает риск возникновения эмфиземы. Дефицит альфа-1-антитриптисина также вызывает нарушение функций печени и в некоторых случаях может привести к циррозу печени и печеночной недостаточности (в 15% случаев). Именно это основная причина трансплантации печени у новорожденных. Дефицит α1-антитрипсина имеет значение для возникновения и прогрессирования следующих заболеваний: - Цирроз печени; - ХОБЛ; - Пневмоторакс (особенно спонтанный у больных с эмфиземой легких); - Астма; - Синдром Вегенера; - Панкреатит; - Желчный камень; - Бронхоэктатическая болезнь; - Тазовый пролапс органов; - Первичный склерозирующий холангит; - Аутоиммунный гепатит; - Эмфизема, которая преимущественно возникает в нижней части легких и вызывает возникновение булл; - Гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени); - Рак мочевого пузыря; - Рак желчного пузыря; - Лимфома; - Рак легких;
Дефицит А1-АТ приводит к поражению нескольких органов и систем: заболеваниям печени у новорожденных, детей и взрослых, ранней эмфиземе легких у взрослых, мембранозно-пролиферативному гломерулонефриту, фиброзу поджелудочной железы.
Поражение печени регистрируется при фенотипах PiZZ и PiMZ. У 20 % новорожденных, имеющих фенотип PiZZ, развивается неонатальный холестаз, а желтуха служит первым симптомом недостаточности А1-АТ. Гепатомегалия обычно умеренная, может наблюдаться спленомегалия.
В анализах крови выявляются прямая гипербилирубинемия (увеличение в 4–20 раз), выраженное повышение активности маркеров холестаза: гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), умеренное увеличение трансаминаз — аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой (АсАТ).
Исход неонатального холестаза вариабелен. В большинстве случаев он самостоятельно разрешается к 3–4-му месяцу, в некоторых случаях заболевание может прогрессировать с развитием печеночной недостаточности к 6–8-му месяцу жизни ребенка.
Сохраняющаяся гепатомегалия и повышенные показатели трансаминаз у больных с разрешившимся холестазом рассматриваются как неблагоприятные факторы и предсказывают формирование цирроза печени в среднем в течение 6 лет. Если печеночные энзимы возвращаются к норме и нет гепатомегалии, то прогноз лучше. Общий риск развития цирроза и смерти от заболевания печени у больных с неонатальным холестазом составляет около 60 %. У 20 % больных происходит самостоятельное разрешение заболевания печени.
Риск развития хронического гепатита и цирроза у взрослых с фенотипом PiZZ увеличивается с возрастом и составляет 2 % в возрасте 20–40 лет, 5 % — в возрасте 40–50 лет и 15 % — в возрасте старше 50 лет. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у больных этих групп составляет 2–3 %. Поражение легких в виде раннего развития эмфиземы диагностируется в молодом возрасте. Пациенты отмечают клинику хронического обструктивного заболевания легких: кашель, одышку, обструктивный тип нарушения функции дыхания.