Средства, стимулирующие эритропоэз

Применяются при анемиях. Анемия – патологическое состояние, которое характеризуется снижением гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови, ведущее к развитию кислородного голодания тканей. Существуют различные классификации анемий. Наиболее удобной является классификация по цветовому показателю (степени насыщения эритроцитов гемоглобином), в зависимости от чего анемии делятся на гипохромные (железодефицитные) и гиперхромные (связанные с дефицитом витамина В₁₂ и фолиевой кислоты).

Средства, применяемые при гипохромной анемии

Роль железа для организма. Оно необходимо для гемопоэза, т.е. для синтеза гемоглобина, миоглобина и ряда тканевых ферментов, катализирующих процессы клеточного дыхания. В организме взрослого человека находится 2-5 гр. железа, в организме ребенка 60-70 мг/кг, из них 60% в составе гемоглобина, в миоглобине и ферментах 20% и 20 % находится в депо (костный мозг, селезенка, печень). Из сопоставления приведенных цифр вытекает, что при потере до 1/3 общего количества крови нормальное содержание гемоглобина может быть восстановлено за счет физиологических резервов железа.

Всасывание железа происходит в тонком кишечнике только в ионизированном виде. Молекулярное железо переходит в ионизированное под влиянием соляной кислоты, лучше всасывается двухвалентное железо (закисное), чем трехвалентное (окисное). Аскорбиновая кислота восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное. В слизистой оболочке кишечника есть белок апоферритин, который связывает железо, превращаясь в ферритин, в виде которого железо всасывается в кровь. В крови имеется белок трансферин, который снимает железо с ферритина, превращаясь в ферротрансферин, в виде которого оно доносится до тканей, где вновь освобождается. В костном мозге оно включается в синтез гемоглобина. Что касается депо, то там имеется белок апоферитин, который снимает железо с ферротрансферина и превращается в ферритин, в виде чего и хранится в депо. Всасывание железа зависит от его количества в желудочно-кишечном тракте и поэтому, хотя и суточная потребность в железе у женщин 10-15 мг, а у мужчин 5 мг, его назначают иногда до 3 г в сутки. Всасывание железа также зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании. Следовательно, есть механизмы, которые регулируют всасывание железа.

При несоответствии поступления железа в организм и его потребностью развивается дефицит железа.

Причины дефицита железа:

1. Экзогенная, т.е. алиментарная причина, когда мало железа в пище, в связи с этим у маленьких детей часто встречается железодефицитная анемия, т.к. в пище этих детей мало мясо, где содержится много железа.

2. Эндогенная причина. 1. Нарушение всасывания железа из желудочно-кишечного тракта. а) заболевания желудка с гипохлоргидрией; б) гастроэктомия; в) хронический понос. 2. Нарушение транспорта железа к тканям из-за дефицита трансферина, что бывает при нарушении его синтеза в печени или при заболеваниях почек, когда трансферин из-за повышенной проницаемости почечного бсерьера выделяется с мочой. 3. При повышении потребности в железе. а) беременность, лактация; б) длительное грудное вскармливание, так как в грудном молоке мало железа, ранний детский возраст и период полового созревания; в) массивные острые или хронические, пусть незначительные кровотечения; г) длительно текущие воспалительные заболевания, так как железо поглощается ретикулоэндотелиальными клетками воспалительного очага. И другие причины.

Во всех случаях дефицита железа нарушается синтез гемоглобина, т.е. развивается гипохромная анемия, при которой цветовой показатель- степень насыщения гемоглобином одного эритроцита снижается до 0,8- 0,6 и ниже. Недостаточная гемоглобинизация эритроцитов приводит к задержке их созревания и выхода в кровеносное русло.

При гипохромных анемиях применяют препараты железо внутрь и парентерально.

Препараты железа, применяемые внутрь: железо закисного сульфат, фитоферролактол, гемостимулин, феррокаль, ферроплекс, ферро-градумент, гемофер, сироп алоэ с железом, ферамид, фефол-вит и др.

При большом дефиците железа и при нарушении его всасывания препараты железо применяют парентерально: фербитол, феррум Лек для в/м и в/в введений, ферковен.

Микроэлементы: медь, никель, хром, кобальт, цинк, марганец и др. стимулируют синтез гемоглобина, желательно, чтобы эти микроэлементы входили в состав препаратов железа. Поскольку трехвалентное железо хуже всасывается, оно менее активно, раздражает слизистую желудочно-кишечного тракта, поэтому лучше назначать препараты двухвалентного железа и вместе с аскорбиновой кислотой. При парентеральном введении трехвалентного железа дозы уменьшают в 5-10 раз по сравнению с пероральными, а двухвалентного – в 30-50 раз. При умеренно выраженной анемии эффект железа появляется через 6-8-10 недель, а при тяжелей- через 3-4 месяца. Кроме гипохромных анемий препараты железа назначают и при гипотрофии у детей, так как железо входит в состав ферментов, стимулирующих синтез белка.

Побочные эффекты: запоры, так как они связывают сероводород, который является естественным раздражителем слизистой оболочки кишечника, вместе с тем образованный при этом сульфид железа оседает на слизистой оболочке кишечника и защищает ее от раздражителей, способствующих перистальтике кишечника. Сульфид железа окрашивает кал в черный цвет. Препараты железа могут вызвать потемнение зубов из-за образования сульфида железа. Желательно, чтобы железо не соприкасалось с зубами. Поэтому после применения препаратов железа следует тщательно прополоскать рот, жидкие препараты следует принимать через трубочку, либо в капсулах или в таблетках, покрытых оболочкой.

Токсические эффекты. Железо-сосудистый яд, поэтому при его передозировке происходит расширение мелких артериол и венул, повышается их проницаемость. При его внутривенном введении может быть покраснение лица, туловища, прилив к голове, грудной клетке. В более тяжелых случаях расширяются сосуды внутренних органов, в том числе печени, почек, увеличивается их кровенаполнение, вследствие чего появляется боль в пояснице, правом подреберье, в области груди. Для устранения этих болей вводят наркотические анальгетики и М-холиноблокаторы. При введении больших доз железа возникает острая сосудистая слабость с рефлекторной тахикардией. При остром отравлении препаратами железа вводят внутривенно его химический антагонист дефероксамин, который взаимодействуя с железом железосодержащих белков, но не с железом гемоглобина и ферментов, образует с ним не токсичные комплексы. Иногда, но с меньшим успехом, вводят тетацин кальций.

При длительном применении железа может быть гемосидероз – диффузное депонирование железа в печени, почках, селезенке.

При гипохромных анемиях применяют и коамид, содержащий кобальт. Его применяют вместе с препаратами железа.

В последние годы стал применяться человеческий рекомбинатный эритропоэтин, синтезируемый в почках и печени и стимулирующий пролиферацию и дифференцировку эритроцитов. Он выпускается под названием эпоэтин-альфа и эпоитин бета (в/в, п/к) и применяется при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемиях у недоношенных детей. Кроветворение нормализуется через 8-12 недель. При дефиците железа вводится с препаратами железа.

Для лечения гиперхромных анемий применяют препараты витамина В₁₂ (цианокобаламин) и В_с (фолиевую кислоту). Они необходимы для нормального кроветворения, стимулируя образование нуклеиновых кислот ядер эритробластов, что способствует делению и созреванию эритроцитов. Следовательно, В₁₂ и фолиевая кислота переводят мегалобластическую фазу кроветворения в нормобластическую. Эти витамины частично синтезируются микрофлорой кишечника, но полностью потребность в них таким путем не удовлетворяется, и они должны поступать из вне.

Витамин В₁₂, являясь внешним фактором Касла, в желудочно-кишечном тракте соединяется с внутренним фактором Касла, который образуется в слизистой оболочке фундального отдела желудка, и обеспечивает всасывание витамина в тонком кишечнике, предохраняя его от разрушения. Антианемической активностью обладает только вит. В₁₂, а не комплекс витамина с внутренним фактором Касла.

При несоответствии между поступлением и расходом витаминов развивается их дефицит.

Причины дефицита витамина В₁₂

1.Атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка и нарушение синтеза внутреннего фактора Касла, без которого В₁₂ всасываться не может. При этом нарушается синтез нуклеиновых кислот ядер эритробластов, вследствие чего затрудняется деление ядра эритробластов, эритроциты не созревают. В периферической крови появляются незрелые эритроциты мегалоциты очень насыщенные гемоглобином и еще более юные мегалобласты с ядром. Цветовой показатель повышается до 1,2-1,3. Гиперхромия возникает в связи с тем, что гемоглобинизация эритроцитов идет быстрее, чем созревает ядро. Общее содержание гемоглобина в крови снижается, т.к. уменьшается количество эритроцитов. При этом мегалобластическая фаза кроветворения не переходит в нормобластическую фазу, развивается пернициозная анемия Аддисона-Бирмера. Кроме изменений в крови при этом заболевании происходят дистрофические изменения в задних и боковых столбах спинного мозга (фуникулярный миэлоз).

2. Гастроэктомия

3.Инвазия широким лентецом

4.Беременность на 4-5 месяце, т.к. в это время эмбриональный тип кроветворения плода переходит в нормобластическое, и его потребность в витамине растет.

5.Нарушение утилизации витамина В₁₂ костным мозгом (ахрестическая анемия), хотя в крови концентрация витамина высокая (ахрезия - не использование), при этом переливают кровь, и больной через 1-2 года умирает и др. причины.

При назначении цианокобаламина, который дозируется в микрограммах, и фолиевой кислоты, которая под влиянием аскорбиновой кислоты в печени превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, восстанавливается синтез нуклеиновых кислот ядер эритробластов, эритроциты начинают созревать, незрелые эритроциты исчезают из периферической крови. Мегалобластическая фаза кроветворения переходит в нормобластическую фазу. Цветовой показатель снижается, т.к. гемоглобинизация на этом этапе отстает от созревания ядра эритробластов. И если в процессе лечения он снижается ниже нормы, то вместе с витаминными препаратами назначают препараты железа, т.к. в этом случае возникает его дефицит.

Длительность назначения цианокобаламина и фолиевой кислоты вместе с аскорбиновой кислотой зависит от причины анемии. При анемии Аддисона-Бирмера, гастроэктомии эти препараты назначают всю жизнь, при инвазии широким лентецом пока не произведут дегельминтизацию и т.д.

Биологическая роль цианокобаламина намного шире, поэтому он применяется не только в гематологии, но и при других заболеваниях, но об этом позже.

Средства, угнетающие эритропоэз применяются при полицитемии, сопровождающейся увеличением количества эритроцитов и гемоглобина наряду с повышением объема циркулирующей крови. Считают, что это заболевание связано со злокачественным поражением костного мозга, поэтому для его лечения применяют противоопухолевые средства. Об этом будет позже.

Средства, стимулирующие лейкопоэз применяются при лейкопении, агранулоцитозе, то есть при уменьшении в крови зернистых лейкоцитов (базофилов, эозинофилов, нейтрофилов), преимущественно нейтрофилов. Развитие агранулоцитоза связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Причинами угнетения лейкопоэза являются:

1.Хроническое отравление бензолом и тетраэтиленсвинцом.

2.Метастазирование опухолевых клеток в костный мозг.

3.Отравление перезимовавшими злаками, которые поражены грибом, содержащим токсическое начало.

4.Аутоаллергическая реакция, развивающаяся в кроветворных органах.

5.Воздействие рентгеновских лучей и ионизирующей радиации.

6.Некоторые лекарственные средства: ненаркотические анальгетики, производные пиразолона, сульфаниламиды, антитиреоидные и противоопухолевые средства и др.

При угнетении лейкопоэза снижается сопротивляемость организма к инфекции.

В качестве стимуляторов лейкопоэза по предложению Н.В. Лазарева используются производные пиримидина метилурацил и пентоксил. Эти препараты стимулируют лейкопоэз в связи с активацией синтеза нуклеиновых кислот и поэтому они кроме лейкопоэза стимулируют вообще регенераторные процессы, ускоряют заживление ран, обладая анаболической активностью, ускоряют выработку антител, фагоцитарную активность лейкоцитов, обладают противовоспалительным эффектом, т.к. снижают активность протеолитических ферментов. Эти препараты применяют только при легких формах лейкопении. Метилурацил и пентоксил назначают также при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах костей, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатитах, панкреатитах и др. заболеваниях для нормализации нуклеинового обмена. Их применяют больным с инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания, протекающими с нейропенией и угнетением фагоцитоза. Для стимуляции лейкопоэза применяют также натрия нуклеинат, лейкоген, батилол и др.

В последнее время методом генной инженерии получены для парентерального введения новые стимуляторы лейкопоэза молграмостим и филграстим, которые стимулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофагов, образующих одну из систем защиты организма от бактерий, грибов, паразитов и опухолевых поражений.

Для угнетения лейкопоэза при лейкозах и лимфогранулематозах применяют противоопухолевые средства, о которых речь пойдет позже.

Средства, влияющие на свертывание крови.

Классификация:

1. Средства, повышающие свертывание крови (коагулянты)

а) резорбтивного действия

б) местного действия

2. Средства, угнетающие свертывание крови (антикоагулянты)

а) прямые

б) непрямые

Процесс гемостаза (остановки кровотечения) обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тромбоцитов и свертывание крови), которая функционально связанна с тромболитической (фибринолитической) системой. При нарушении равновесия между ними будет либо тромбоз, либо кровотечение, состояния, требующие лекарственной коррекции.

Свертывание крови – это сложный процесс в котором участвует множество факторов. В конечном счете различают три фазы свертывания крови:

I фаза – образование тромбопластина из фосфолипидов тканей и форменных элементов.

II фаза – протромбин под влиянием тромбопластина, который активируется кальцием, переходит в тромбин.

III фаза – фибриноген под влиянием тромбина переходит в фибрин.

К средствам, стимулирующим свертывание крови резорбтивного действия относятся: препарат витамина К - викасол, который стимулирует в печени образование протромбина и других факторов свертывания крови. Его эффект проявляется через 12-18 часов после введения. Викасол применяют при кровотечении, связанном с дефицитом протромбина и проконвертина. Иногда его эффект проявляется и при нормальном содержании протромбина в крови. Сюда же относятся хлорид и глюконат кальция. Следует отметить, что достаточно достоверных данных о гемостатическом действии введенного в организм кальция нет, т.к. количество кальция в плазме крови всегда превышает его количество, необходимое для свертывания крови (для перевода протромбина в тромбин). Фибриноген, который получают из плазмы человека вводится при кровотечениях, связанных с его дефицитом (гипо- и афибриногенемий), которые как правило бывают сильными. Дефицит фибриногена может быть при нарушении его синтеза в печени и активации системы фибринолиза, массивной кровопотере. Желатин снят.

К гемостатическим средствам растительного происхождения относятся: лекарственные формы из цветков и листьев лагохилуса опьяняющего, листьев крапивы, травы тысячелистника, коры калины, цветков арники и др. лекарственного сырья. Сюда относится гемофобин.

Для остановки капиллярных кровотечений и кровотечений из паренхиматозных органов только местно применяют тромбин, который получают из плазмы человека, при его введении в вену и мышцы может возникнуть распространенный тромбоз со смертельным исходом. Местно применяют также губки гемостатические.

Антикоагулянты. Прямые - влияют на факторы свертывания, находящиеся в крови. К ним относятся гепарин, гепариноид – гирудин, который находится в слюне медицинских пиявок и применяется в виде препарата лепирудина, а также натрия гидроцитрат, который используется для консервирования крови, взятой у доноров. Гепарин – естественный компонент противосвертывающей системы крови. Он впервые был выделен из печени животных (печень- hepar, поэтому так и называется) в 1916 году. Гепарин вырабатывается тучными клетками. Для медицинских целей его получают из легких крупного рогатого скота.

Механизм действия гепарина сложен и полностью не изучен. Гепарин - мукополисахарид, имеет несколько остатков серной кислоты и поэтому обладает кислыми свойствами, несет отрицательный заряд, благодаря чему он взаимодействует с положительно заряженными белками, способствующими свертыванию крови, в следствие чего блокирует переход протромбина в тромбин и ингибирует уже образовавшийся тромбин. Его вводят только парентерально, так как ЖКТ он инактивируется. Основной путь введения внутривенный, при этом его эффект развивается сразу и длится в среднем 4 часа, при внутримышечном введении - 6 часов, при подкожном- 8 часов. Гепарин разрушается в печени гепариназой. Он эффективен как в организме (in vivo) и в пробирке (in vitro).

Гепарин применяют: 1. для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и их осложнений (тромбозов сосудов, инфаркта миокарда и т.д.); 2. для местного применения при флебитах, тромбофлебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах гепарин выпускается в виде мази (за рубежом -геля лиотон 1000); 3. для профилактики свертывания крови в аппаратах искусственного кровообращения, аппаратуре для гемодиализа; 4. при лабораторных исследованиях. Гепарин дозируется в ЕД, количество которых подбирают под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, которое должно превышать исходное в 1,5-2 раза.

В последние годы появились низкомолекулярные гепарины фраксипарин, эноксапарин натрий и др. Механизм действия связан с нарушением перехода протромбина в тромбин. Эти средства выгодно отличаются от гепарина.

1. Они наряду с антикоагулянтной обладают выраженной антиагрегантной и фибринолитической активностью, поэтому не только предупреждают образование тромбов, но и лизируют глубокие венозные тромбы.

2. Они меньше связываются с белками, поэтому их биодоступность выше, чем у гепарина.

3. Они действуют более продолжительно, чем гепарин, их вводят подкожно 1-2 раза в сутки.

При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов появляется кровоточивость. Химическим антагонистом этих средств является протамина сульфат, который имеет положительный заряд, благодаря чему он взаимодействует с отрицательно заряженными гепаринами и инактивирует их.

Непрямые антикоагулянты. Они конкурируют с витамином К и в печени нарушают синтез протромбина, проконвертина и др., факторов свертывания крови, для образования которых он необходим. К этим средствам относятся неодикумарин, синкумар, фепромарон, фенилин, варфарин (дикумарин и омефин сняты). Эти средства различаются между собой по латентному периоду, длительности действия и степени кумуляции. В отличие от прямых:

1. Они угнетают свертывание крови только в организме, in vitro не действуют.

2. Их эффект развивается не сразу и более длителен.

3. Не инактивируются в желудочно-кишечном тракте, поэтому их вводят внутрь.

4. Кумулируют.

Непрямые антикоагулянты, как и прямые, применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний. Назначение этих средств проводится под контролем протромбинового индекса, который удерживают на уровне 50-40% (при его дальнейшем снижении возникает опасность кровотечения) и анализа мочи на наличие там эритроцитов.

При передозировке непрямых антикоагулянтов вводят их функциональный антагонист викасол, хлорид кальция, а так как при передозировке непрямых антикоагулянтов повышается и проницаемость сосудов, то вводят еще аскорбиновую кислоту и рутин.

При быстрой отмене антикоагулянтов компенсаторно повышается свертывание крови, т.е. возникает синдром отмены. Поэтому эти средства отменяют постепенно, при отмене гепаринов их дозу понижают без увеличения интервалов между введениями, а при отмене непрямых антикоагулянтов постепенно уменьшают их дозу и увеличивают интервал между введениями. Как правило, для того, чтобы быстро снизить свертывание крови сначала вводят гепарины, а потом переходят на непрямые антикоагулянты. Учитывая, что непрямые антикоагулянты имеют латентный период, поэтому гепарины вводят вместе с непрямыми антикоагулянтами в течение их латентного периода.

Антикоагулянты противопоказаны при беременности, гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, почечно-каменной болезни с тенденцией к гематурии, при злокачественных заболеваниях и др.

Средства, влияющие на фибринолиз.

Фибринолиз – процесс растворения (лизис) свежего тромба в первые 5 дней, который активируется в организме фибринолизином. Фибринолизин (плазмин) образуется в организме из профибринолизина (плазминогена). К средствам, стимулирующим фибринолиз (тромболитическим средствам) относятся фибринолизин, получаемый из плазмы крови человека. Являясь протеолитическим ферментом, он растворяет свежие сгустки фибрина до их ретракции. Фибринолизин в настоящее время применяется редко, так как он менее активен, чем другие препараты и вызывает больше побочных эффектов. Наиболее широко применяется продуцируемая гемолитическим стрептококком стрептокиназа, которая стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин как в тромбе, проникая вглубь его, так и в плазме крови. Создан препарат стрептокиназы пролонгированного действия стрептодеказа, эффект которой длится 48-72 часа. К этим средствам относятся также урокиназа, получаемая методом генной инженерии. Она, как и стрептокиназа, активирует переход профибринолизина в фибронолизин. Фибринолитические средства применяются при остром тромбозе, особенно они эффективны в первые трое суток и до пяти, венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные, особенно хорошо лизируются тромбы с большим количеством фибринолизина. Фибринолитические средства могут вызвать кровотечения, причиной которых является системный фибринолиз.

Поэтому их назначают под контролем фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина. В последнее время методом генной инженерии получен тканевой активатор профибринолизина - алтеплаза. Этот препарат вызывает образование фибринолизина главным образом в тромбе.

К средствам, угнетающим фибринолиз, (антитромболитические средства) относятся аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, являясь более активной и действует более продолжительно, чем аминокапроновая, амбен. Они угнетают переход профибринолизина в фибринолизин. Сюда же относятся контрикал, который непосредствонно ингибирует фибринолизин, а также и другие протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин). Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза при передозировке фибринолитических средств, а также после травм, хирургических вмешательств, циррозе печени и др.

ВИТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

Открытие витаминов связано с изучением качества суточного рациона, что интересовало ученых давно. Во второй половине 19 века было установлено, что для удовлетворения всех потребностей организма пища должна содержать определенное количество белков, жиров, углеводов, минеральных солей и воды.

Однако вскоре отечественный ученый Н.И. Лунин, проводя опыты на мышах, показал, что включение в пищу только этих компонентов не обеспечивает жизнь животным. Он брал две группы мышей, одну из которых вскармливал натуральным молоком, а другую искусственной пищей, где содержалось определенное количество белков, жиров, углеводов, минеральных солей и воды. Животные, находящиеся на искусственной пище погибали через месяц, а животные, получавшие молоко, нормально развивались. Следовательно, в молоке были еще какие-то вещества, обеспечивающие жизнь животным.

Эти неизвестные вещества, открытые Н.И. Луниным, польский ученый Казимир Функ назвал витаминами. Открытие отдельных витаминов связано с поиском средств для лечения их дефицита.

В настоящее время осуществляется синтез всех витаминов, встречающихся в природе.

Биологическая роль витаминов. Витамины нужны организму для построения ферментов, являясь их простетической частью, а ферменты – катализаторы биохимических процессов.

Поэтому при дефиците витаминов нарушаются обменные процессы, а соответственно и функция клеток и органов. Следовательно, витамины необходимы для нормальной жизнедеятельности организма.

При несоответствии между поступлением витаминов в организм и расходом развивается их дефицит. В зависимости от степени недостаточности витаминов различают гипо- и авитаминозы. При гиповитаминозе отсутствует очерченая клиническая картина, которая характеризуется разнообразием проявлений. При авитаминозе появляются симптомы, характерные только для дефицита того или иного витамина.