Наркотические (опиоидные) анальгетики и их антагонисты

Анальгетики избирательно подавляют болевую чувствительность и в отличие от средств для наркоза сохраняют её другие виды, сознание и тонус скелетных мышц.

Боль сопровождает многие заболевания и прежде всего является защитной реакцией организма, сигнализируюя о патологическом процессе. Есть образное выражение «боль – сторожевой пес здоровья». Но нельзя рассматривать боль только с положительной стороны. Она не только приносит больному тяжелые страдания, но и ухудшает течение основного заболевания, а иногда может быть причиной смерти. Поэтому борьба с болью является одной из главных задач врача. Все это говорит о большом значении болеутоляющих средств для практической медицины.

В организме есть ноцицептивная и антицицептивная системы. Ноци цептивная воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакцию на боль. Боль воспринимают болевые рецепторы, то есть «ноцицепторы», которые представляют собой разветвления афферентных нервов и расположены в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Раздражителями «ноцицепторов» являются химические, термические и механические воздействия, а также различные эндогенные вещества, как брадикинин, гистамин, сератонин, ионы калия и др. Простогландины повышают чувствительность болевых рецепторов к их раздражителям. Эта система функционирует следующим образом. Импульсы, генерированные в «ноцицепторах» по афферентным волокнам поступают в задние рога спинного мозга, где переключаются на вставочные нейроны, откуда распространяются по трем путям. Первый путь – восходящий афферентный, по которому возбуждение проводится к ретикулярной формации, гипоталямусу, талямусу,базальным ганглиям, лимбической системе и коре головного мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию боли с соответствующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь – на мотонейроны спинного мозга, отсюда боль сопровождается двигательной реакцией. Третий путь – на боковые рога торако-люмбального отдела спинного мозга, где активируется адренергическая иннервация, в связи с чем, боль сопровождается сосудистой реакцией.

Антиноцицептивная система, наоборот, нарушает восприятие, проведение болевого импульса и формирование реакции на боль, то есть повышает порог болевой чувствительности.

Эта система представлена рядом структур мозга, центром которой является скопление энкефалиновых нейронов вокруг сильвиева водопровода. Основными, но не единственными медиаторами этой системы являются энкефалины и эндорфины, которые возбуждают опиоидные рецепторы, находящиеся в структурах центральной нервной системы и в периферических тканях. Эти рецепторы правильнее называть энкефалиновыми и эндорфиновыми, то есть по названию медиаторов, для которых их приготовила природа. Поскольку рецепторы были открыты вперед медиаторов и возбуждаются препаратами опия, поэтому их так назвали и продолжают называть.

Опиоидные рецепторы делятся на мю, каппа, дельта и другие. Выделены и подтипы этих рецепторов, имеющих определенное функциональное значение. Роль опиоидных рецепторов до конца не ясна. Предположительно с возбуждением мю рецепторов возникают анальгезия, седативный эффект, эйфория, физическая зависимость, угнетение дыхания и моторики пищеварительного тракта, брадикардия и миоз; с возбуждением каппа – анальгезия, седативный эффект, дисфория, возможна физическая зависимость, небольшое понижение моторики пищеварительного тракта, миоз, с возбуждением дельта – анальгезия, угнетение дыхания и моторики ЖКТ.

Эта система функционирует следующим образом. Болевой импульс активирует энкефалиновые нейроны центра этой системы, что приводит к усилению импульсации по нисходящему и восходящему путям. По нисходящему пути импульс идет на нейроны заднего рога, вследствии чего нарушается переключение импульса, идущего от ноцицепторов с аферентного волокна на вставочный нейрон. Это есть нисходящая антиноцицептивная система (представлена в книге Харкевича); по восходящему пути – к ретикулярной формации, гипоталямусу, талямусу, лимбической системе и к коре головного мозга, вследствие чего подавляются вегетативная и эмоциональная реакции. В конечном счете повышается порог болевой чувствительности, то есть ослабляется боль.

Хотя роль энкефалинов и эндорфинов до конца не ясна, но есть основания полагать, что они: 1) кроме медиаторной роли, о чем было уже сказано, 2) также способствуют формированию положительных эмоций, 3) стимулируют синтез некоторых биологически активных веществ.

При чрезмерно выраженной или длительной боли развивается недостаточность антиноцицептивной системы, и тогда боль подавляют болеутоляющими средствами.

В зависимости от фармакодинамики анальгетики делятся на наркотические и ненаркотические анальгетики. Их различия: 1) Наркотические анальгетики вызывают более выраженный обезболивающий эффект, они ослабляют боль любого генеза и любой локализации. Ненаркотические - головную, суставную, мышечную, зубную боль и боль, связанную с поражением нервов, и главным образом воспалительного генеза. При сильной боли, связанной с травмой, оперативным вмешательством и т.д. они практически не эффективны. 2) Наркотические анальгетики вызывают эйфорию и при повторном применении к ним развивается психическая и физическая зависимость. При физической зависимости и неполучении этих средств развивается абстинентный синдром. К ненаркотическим - лекарственная зависимость не возникает. 3) У наркотических анальгетиков есть специфические антагонисты, которые ослабляют все эффекты этих средств, которых нет у ненаркотических. 4) В свою очередь ненаркотические анальгетики обладают жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, чего нет у наркотических. 5) Наркотические - центрального действия, ненаркотические- переферического действия.

Классификация. Средства, действующие на опиоидные рецепторы делятся на 3 группы: 1) агонисты а) полные, то есть «чистые» агонисты опиоидных рецепторов, которые возбуждают все опиоидные рецепторы и полностью воспроизводят эффекты энкефалинов и эндорфинов, к ним относятся алкалоид опия морфина гидрохлорид, его пролонгированный препарат морфилонг, алкалоид опия кодеин, новогаленовый препарат опия омнопон, а также полусинтетические и синтетические препараты промедол, фентанила цитрат, суфентанила цитрат, алфентанил, пиритрамид и др.; б) частичные агонисты опиоидных рецепторов, куда относится бупренорфин и лоперамид (имодиум), которые возбуждают не все опиоидные рецепторы; 2) агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов, которые одни рецепторы возбуждают, а другие блокируют, к ним относятся буторфанол, нальбуфин, пентазоцин, налорфона гидрохлорид, трамадол (несколько иной механизм действия), и др. препараты; 3) полные антагонисты опиоидных рецепторов, которые блокируют все опиоидные рецепторы, ослабляя все эффекты энкефалинов и эндорфинов. К ним относятся налоксон, налтрексон и налмефен.

К наркотическим анальгетикам относятся агонисты и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. В отличие от агонистов агонисты-антагонисты: а) вызывают меньше побочных эффектов, б) блокируют мю рецепторы и обладают меньшим наркогенным потенциалом, то есть к ним медленнее развивается и менее выраженная лекарственная зависимость, что весьма важно, в связи с чем, они и были внедрены в практическую медицину.

Основным представителем наркотических анальгетиков являются алкалоид опия морфина гидрохлорид, на его примере и рассмотрим фармакодинамику этих средств. Опий- застывший сок снатворного мака. Алкалоиды опия делятся на производные фенантрена, куда относятся морфин и кодеин, и производные изохинолина, куда относится папаверина гидрохлорид, который оказался случайным соседом первых, не действует на центральную нервную систему, а оказывает прямое спазмолитическое действие, то есть расслабляет гладкие мышцы.

Центральные эффекты морфина.

Он оказывает мозаичное действие на центральную нервную систему, то есть одни центры угнетает, а другие возбуждает.

Угнетающие эффекты: 1) снижает болевую чувствительность; 2) оказывает успокаивающее и легкое снотворное действие. Морфин получил свое название благодаря снотворному эффекту (в честь греческого бога сна и сновидений Морфея); 3) угнетает кашлевой; 4) угнетает дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу, но в терапевтических дозах он не нарушает объем легочной вентиляции, так как с урежением дыхания оно углубляется; 5) у большинства пациентов (85 %) угнетает хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра, в связи с чем обладает противорвотной активностью; 6) в большей дозе угнетает центр терморегуляции и может вызвать небольшое снижение температуры, что не имеет большого практического значения.

Возбуждающие эффекты. 1) возбуждает центр блуждающего нерва, в связи с чем, возникает брадикардия; 2) повышает тонус глазодвигательного нерва и вызывает миоз; 3) повышает выделение антидиуретического гормона, в связи с чем уменьшает диурез; 4) у некоторых пациентов (15 %) вызвает тошноту и рвоту в связи с возбуждением хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра; 5) вызывает эйфорию, которая характеризуется повышением настроения, душевным комфортом, положительным восприятием окружающей обстановки, независимо от реальной действительности, так как он воспроизводит эффект энкефалинов и эндорфинов, которые участвуют в формировании положительных эмоций, только действует более выражено.

Механизм обезболивающеего действия морфина до конца не ясен, но есть основания полагать, что он возбуждает опиоидные рецепторы подобно энкефалинам и эндорфинам, тем самым повышает активность антиноцицептивной системы, в связи с чем: 1) угнетает проведение болевых импульсов в центральной части афферентного пути в местах его переключения, в первую очередь с афферентных нервов на вставочные нейроны заднего рога; 2) нарушеает субъективно-эмоциональное восприятие, оценка боли и реакция на нее. Подавление восприятия боли связаны не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но и с успокаивающим действием препарата, которое, в свою очередь, связано с угнетением функции восходящей части ретикулярной формации, лимбической системы, гипоталамуса и коры головного мозга. Нарушению восприятия боли способствует и эйфория.

Периферические эффекты.

Возбуждает опиоидные рецепторы в гладких мышцах и повышает их тонус.

Повышает тонус сфинктера Одди, в связи с чем, уменьшает поступление в кишечник желчи и панкреатического сока, увеличивает всасывание воды из кишечника, тем самым уплотняет химус, повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мышц кишечника, снижает его перистальтику (моторику). В итоге развивается запор (обстипация), то есть запирательный эффект.

Повышает тонус сфинктеров мочеточников и мочевого пузыря и, в конечном счете, затрудняет мочеиспускание.

Повышает тонус бронхов за счет прямого миотропного действия и выделения гистамина из тучных клеток.

В терапевтических дозах не влияет на артериальное давление, при увеличении дозы расширяет сосуды за счет небольшого угнетения сосудодвигательного центра и выделения гистамина из тучных клеток. Может вызвать ортостатическую гипотонию.

Краткая характеристика других препаратов:

Морфилонг медленно всасывается при внутримышечном введении, за счет чего эффект длится 22-24 часа, у морфина 4-6 часов.

У кодеина менее выражен обезболивающий эффект, чем у морфина, он меньше угнетает дыхательный центр и перистальтику кишечника, вызывают медленнее и менеее выражынную лекарственную зависимость, но способность угнетать кашлевой центр у него достаточная, хотя тоже менее выраженная.

Омнопон - очищенная сумма пяти алкалоидов опия, в том числе папаверина, поэтому в отличие от морфина он меньше повышает тонус гладких мышц. Это были препараты природного происхождения.

К препаратам синтетического и полусинтетического происхождения относится промедол, его обезболивающий эффект менее выражен и более короткий (3-4ч), чем у морфина, он реже вызывает тошноту и рвоту, меньше угнетает дыхательный центр, не вызывает обстипацию, меньше повышает тонус гладких мышц, может стимулировать сократительную активность матки. Фентанил по обезболивающей активности в 100-400 раз превосходит морфин, его обезболивающий эффект длится 20-30 минут, так как он быстро покидает центральную нервную систему и поступает в периферические ткани. Вместе с тем, он и более выраженно угнетает дыхательный центр. В отличие от других анальгетиков он повышает тонус скелетных мышц, в том числе межреберных, для снижения которого применяют антидеполяризующие миорелаксанты. В последнее время синтезированы еще более активные и более короткого действия производные фентанила суфентанила цитрат и алфентанил (характеристику неполных агонистов, агонистов – антагонистов и полных антагонистов см. в учебнике Харкевича).

Показания к применению. В связи с возникновением лекарственной зависимости их применяют по строгим показаниям. 1. Как обезболивающие средства: а) при обширных травмах для профилактики травматического шока и при травматическом шоке; б) при инфаркте миокарда; в) в послеоперационном периоде; г) при почечной, печеночной и кишечной коликах вместе со спазмолитиками; д) в неоперабельную стадию злокачественных новообразований; е) для обезболивания родов, лучше промедол, так как он меньше угнетает дыхательный центр плода. 2. Для нейролептанальгезии - одного из видов общего обезболивания применяют фентанил вместе с антипсихотическим средством дроперидолом. Оба они составляют препарат таламонал. 3. Перед операцией для потенцирования эффектов средств для наркоза и местных анестетиков. 4. Для подавления кашля – кодеин. 5. При сердечной астме, то есть при острой сердечной недостаточности, когда в крови накапливается углекислый газ, который начинает раздражать дыхательный центр, а у больного возникает одышка. Для снижения чувствительности дыхательного центра к углекислому газу в этих случаях вводят морфин или фентанил. 6. Запирательный эффект лоперамида (рекламируют иммодиум) используют при поносе неинфекционного происхождения (при неврозе, раке кишечника и т.д.), при инфекционном поносе запирать кишечник нельзя. С этой целью его также используют для задержки нормального стула при операциях в области ануса.

Побочные эффекты. Наркотические анальгетики 1) при повторном применении вызывают психическую и физическую лекарственную зависимость. При физической зависимости и быстрой отмене этих средств возникает абстинентный синдром, материальной основой которого является дефицит энкефалинов и эндорфинов. Дело в том, что их эффект воспроизводят анальгетики и по принципу обратной связи синтез энкефалинов и эндорфинов уменьшается. При быстрой отмене анальгетиков и препаратов нет, нет энкефалинов и эндорфинов. При этом возникает депрессия, нарушается функция внутренних органов, возникают боли в суставах, мышцах («ломка») и т.д.. В тяжелых случаях наступает смерть. Введение наркотического анальгетика снимает абстинентный синдром. Лечение лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам очень сложная задача, у большинства пациентов возникают рецидивы. Поэтому важно предупредить развитие зависимости к ним, в связи этим наркотические анальгетики надо правильно хранить, отпускать из аптеки, назначать по строгим показаниям. 2)вызывают тошноту и рвоту; 3) брадикардию; 4) угнетение дыхательного центра, в связи с чем они противопокаказаны детям до трех лет и пациентам старческого возраста

Острое отравление наркотическими анальгетиками возникает при случайной и умышленной передозировке. При этом происходит потеря сознания, развивается кома, миоз, который является важным диагностическим признаком. Могут появиться патологические типы дыхания, сосудистая слабость и т.д. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При этом промывают желудок раствором перманганата калия 1:1000, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Вводят специфический функциональный антагонист налоксон, который блокирует все опиоидные рецепторы и устраняет все эффекты анальгетиков.