Классификация антибиотиков по спектру противомикробного действия (главная):

1.Антибиотики губительно действующие преимущественно на грамположительную микрофлору, к ним относятся натуральные пенициллины, из полусинтетических – оксациллин, нафциллин; старые макролиды; фузидин, линкомицин, ристомицин и др.

2.Антибиотики, губительно действующие на грамотрицательные микроорганизмы. К ним относятся полимиксины.

3.Антибиотики широкого спектра действия. Почти все полусинтетические пенициллины, тетрациклины, левомицетины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифамицины (рифампицин), циклосерин и др.

4.Противогрибковые антибиотики нистатин, леворин, амфотерицин В, гризеофульвин и др.

5.Противоопухолевые антибиотики, о которых позже.

Классификация антибиотиков по механизму и виду противомикробного действия:

1.Антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки. Пенициллины, карбапенемы, цефалоспорины и др., действуют бактерицидно.

2.Антибиотики, повышающие проницаемость цитоплазматической мембраны. Полимиксины. Действуют бактерицидно.

3.Антибиотики, блокирующие синтез белка на уровне рибосом. Тетрациклины, левомицетины, макролиды и азалиды, аминогликозиды и др., действуют бактериостатически, кроме аминогликозидов, у них бактерицидный вид действия.

4.Антибиотики, нарушающие синтез РНК, к ним относится рифампицин, действует бактерицидно.

Различают также основные и резервные антибиотики.

К основным относятся антибиотики, открытые вначале. Натуральные пенициллины, стрептомицины, тетрациклины, затем, когда микрофлора стала привыкать к ранее применяемым антибиотикам, появились, так называемые, резервные антибиотики. К ним относятся из полусинтетических пенициллинов оксациллин, нафциллин, макролиды, аминогликозиды, полимиксины и др. Резервные антибиотики, как правило, уступают основным. Они либо менее активны (старые макролиды), либо с более выраженными побочными и токсическими эффектами (аминогликозиды, полимиксины), либо к ним быстрее развивается лекарственная устойчивость (макролиды, рифамицины). Но нельзя строго делить антибиотики на основные и резервные, т.к. при различных заболеваниях они могут меняться местами, что в основном зависит от вида и чувствительности к антибиотикам микроорганизмов, вызвавших заболевание (см. таблицу в Харкевиче).

Пенициллины (-лактамные антибиотики)

Пенициллины продуцируются различными видами плесневого гриба.

Спектр противомикробного действия. Они губительно действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы: на кокки, но 90 и более процентов стафилококков образуют пенициллиназу и поэтому к ним не чувствительны, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, газовой гангрены, столбняка, сифилиса (бледную спирохету), которая остается наиболее чувствительным к бензилпенициллину, и на некоторые другие микроорганизмы.

Механизм действия: Пенициллины снижают активность транспептидазы, вследствие чего нарушают синтез полимера муреина, необходимого для образования клеточной стенки микроорганизмов. Пенициллины оказывают антибактериальное действие только в период активного размножения и роста микробов, в покоящуюся стадию микробов они неэффективны.

Вид действия: бактерицидный.

Препараты биосинтетических пенициллинов: бензилпенициллина натриевая и калиевая соли, последняя в отличие от натриевой соли обладает более выраженным раздражающим свойством и поэтому применяется реже.

Фармакокинетика: препараты инактивируются в желудочно-кишечном тракте, что является одним из их недостатков, поэтому вводятся только парентерально. Основным путем их введения является внутримышечный путь, можно вводить подкожно, в тяжелых случаях заболевания их вводят и внутривенно, а бензилпенициллин натриевая соль (один единственный препарат из пенициллинов, который туда вводится) при менингитах и эндолюмбально. Вводят в полости (брюшную, плевральную и др.), при заболеваниях легких – также в аэрозоле, при заболеваниях глаз и ушей – в каплях. При в/м введении они хорошо всасываются, создают действующую концентрацию в крови, хорошо проникают в ткани и жидкости, плохо – через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Выводятся в основном в неизмененном виде через почки, создавая здесь действующую концентрацию.

Вторым недостатком этих препаратов является их быстрое выведение из организма, действующая концентрация в крови, а соответственно и в тканях при в/м введении падает через 3-4 часа, если растворитель не новокаин, новокаин удлиняет их эффект до 6 часов.

Показания к применению бензилпенициллина: Его применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему. 1) он является основным средством лечения сифилиса (по специальным инструкциям); 2) заболеваниях, вызванных кокковой микрофлорой: а) воспалительных заболеваниях легких и дыхательных путей; б) гонорее; в) рожистом воспалении; г) ангине; д) сепсисе; е) раневой инфекции; ж) эндокардите; з) скарлатине и др.; 3) дифтерии; 4) сибирской язве; 5) газовой гангрене и т.д.

Доза бензилпенициллина зависит от тяжести, формы заболевания и степени чувствительности к нему микроорганизмов. При заболеваниях средней тяжести суточная доза этих препаратов при в/м введении равна 2-12 млн ЕД в 4-6 раз, но не меньше 6 раз, если растворитель не новокаин. При тяжелых заболеваниях (сепсис, септический эндокардит, менингит и др.)- 18-24 млн ЕД в сутки в/в в 6 раз. Иногда вводят внутривенно 1-2 раза, чередуя с в/м введением.

В связи с инактивацией бензилпенициллина в ЖКТ был создан кислотоустойчивый препарат- феноксиметилпенициллин. Если добавить в среду, где культивируются Penicillium chrysogenum феноксиуксусную кислоту, то грибы начинают вырабатывать этот антибиотик, который вводится внутрь. В настоящее время он практически не применяется, т.к. по сравнению с солями бензилпенициллина создает меньшую концентрацию в крови и поэтому мало эффективен.

Поскольку бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют кратковременно, были созданы пенициллины пролонгированного действия, где действующим началом является бензилпенициллин. К ним относятся бензилпенициллина новокаиновая соль, которую вводят 1-2 раза в сутки; бициллин-1 - 1 раз в 7-14 дней; бициллин-5 вводят 1 раз в месяц. Они являются суспензиями и поэтому вводятся только в/м и медленно всасываются. Но создание этих пенициллинов не решило проблему, т.к. они не создают действующей концентрации в очаге поражения и применяются только для долечивания сифилиса, вызванного самым чувствительным микробом к пенициллинам (даже к таким концентрациям), для сезонной и круглогодичной профилактики рецидивов ревматизма. Следует сказать, чем чаще микроорганизмы встречаются с химиотерапевтическим средством, тем быстрее к нему привыкают. (Завод). Поскольку натуральные пенициллины применяются уже 70 лет их эффективность прогрессивно снижается, поэтому были созданы некоторые полусинтетические пенициллины, которые не инактивируюся пенициллиназой. В основе структуры пенициллинов лежит 6-АПК (6 - аминопенициллановая кислота). И если к аминогруппе 6-АПК присоединять разные радикалы, то получатся различные полусинтетические пенициллины. Все полусинтетические пенициллины менее эффективны бензилпенициллина натриевой и калиевой солей, если к ним сохранена чувствительность микроорганизмов.

Оксациллина натриевая соль в отличие от солей бензилпенициллина 1) не инактивируется пенициллиназой, поэтому эффективна при лечении заболеваний, вызванных пенициллиназопродуцирующими стафилококками (является резервным препаратом биосинтетических пенициллинов); 2) не инактивируется в ЖКТ, может применяться и внутрь. Оксациллина натриевую соль применяют при заболеваниях, вызванных стафилококками и др., продуцирующими пенициллиназу.

Суточная доза для взрослых и детей старше 6 лет внутрь равна 2-4 г, при тяжелых заболеваниях в/в и в/м- 4-12 г 4-6 раз.

Нафциллин тоже устойчив к пенициллиназе, но в отличие от оксациллина натриевой соли более активен и хорошо проникает через ГЭБ.

Все остальные полусинтетические пенициллины, о которых речь будет идти ниже, разрушаются пенициллинозой и поэтому не будут являться резервными препаратами натуральных пенициллинов, но все они являются препаратами широкого спектра действия.

Ампициллин – внутрь и ампициллина натриевая соль для в/в и в/м введения.

Спектр противомикробного действия ампициллина включает спектр бензилпенициллина плюс некоторые грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы (возбудитель катарралльной пневмонии, т.е. палочка Фридлендера), некоторые штаммы протея, палочка инфлюэнцы и др.

Фармакокинетика: он не полностью и медленно всасывается из ЖКТ и биодоступность при введении внутрь равна только 40%. Связывается с белками до 10-30%, хорошо проникает в ткани и лучше, чем оксациллин – через ГЭБ, выводится через почки и частично с желчью.

Показания к применению. Ампициллин применяют при заболеваниях: 1) неизвестной этиологии; 2) вызванных грамотрицательными микроорганизмами; 3) вызванных смешанной микрофлорой, чувствительной к этому средству.

Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин и оксациллина натриевая соль).

Амоксициллин в отличие от ампициллина лучше всасывается и вводится только внутрь и поэтому в настоящее время применяется шире него.

Препараты, перечисленные ниже, губительно действуют и на синегнойную палочку, поэтому называются антисинегнойными пенициллинами.

Карбенициллина динатриевая соль разрушается в ЖКТ, поэтому вводится только в/м и в/в. В отличие от карбенициллина карбенициллин инданил натрий и карфециллина натриевая соль вводятся внутрь, так как не инактивируются в ЖКТ. К полусинтетическим пенициллинам так же относятся тикарциллин, азлоциллина натриевая соль, пиперациллин, мезлоциллин, которые инактивируются в ЖКТ. По активности действия на синегнойную палочку антибиотики распределились: азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Показания к применению. Их применяют при заболеваниях вызванных 1) грамотрицательной микрофлорой: а) синегнойной палочкой; б) протеем; в) кишечной палочкой и др.2) неизвестной микрофлорой.

В последнее время в борьбе с устойчивостью микрооганизмов к химеотерапевтическим средствам были созданы ингибиторы β- лактомаз: сульбактам, клавулановая кислота, тазобактам, с которыми комбинируют β- лактамные антибиотики. К таковым относятся: уназин (сультамициллин) = ампициллин + сульбактам; амоксиклав (аугментин) = амоксициллин + клавулановая кислота. (аугментин) = амоксициллин + клавулановая кислота. При введении внутрь применяют в разовой дозе по 0,625 г 3 раза в день, при в/в введении разовая доза равна 1,2 г 3-4 раза в день; тазоцин = пиперациллин + тазобактам.

Побочные эффекты пенициллинов. Пенициллины мало токсичные антибиотики, имеют большую широту терапевтического действия. К побочным эффектам, заслуживающим внимание, относятся 1. аллергические реакции. Они встречаются от 1 до 10% случаев и протекают в виде кожных высыпаний, лихорадки, отека слизистых оболочек, артритов, поражений почек и др. нарушений. В более тяжелых случаях развивается анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. В этих случаях необходимо срочно отменить препараты и назначить противогистаминные средства, кальция хлорид, в тяжелых случаях – глюкокортикоиды, а при анафилактическом шоке в/в и - и -адреномиметик адреналина гидрохлорид, который снимает бронхоспазм и нормализует артериальное давление. Пенициллины вызывают контактный дерматит у медицинского персонала и лиц, занятых их производством.

Пенициллины могут вызвать побочные эффекты 2. биологического характера: а) реакцию Ярш-Генсгейнера, которая заключается в интоксикации организма эндотоксином, освобождающимся при гибели бледной спирохеты у больного сифилисом в острую стадию, получающего большие дозы бензилпенициллина натриевой соли. Таким больным проводят дезинтоксикационную терапию; б) пенициллины широкого спектра противомикробного действия при приеме внутрь вызывают кандидамикоз кишечника, так как губительно действуют на кишечную палочку и поэтому их применяют вместе с противогрибковыми антибиотиками, например, нистатином; в) по этой же причине они вызывают гиповитаминоз группы В, для профилактики чего вводят препараты этих витаминов.

3. Они раздражают слизистые оболочки ЖКТ и вызывают тошноту, понос; при в/м введении могут вызвать инфильтраты, в/в – флебиты, при эндолюмбальном введении бензилпенициллина натриевой соли – энцефалопатию и др. побочные эффекты.

В общем, пенициллины активные и малотоксичные антибиотики и широко применяются в практической медицине.