28.14. Яке значення має рецепторний апарат клітин судинної стінки в розвитку її атеросклеротичних змін?

У 60-ті роки XX ст. лауреати Нобелівської премії Гольдштейн і Браун відкрили рецепторний механізм надходження ліпопротеїдів плазми крові в периферичні клітини. Було показано, що в організмі існує два механізми транспорту ЛПНГ в клітини: рецепторопосередкований (специфічний) і неспецифічний.

Основні відмінності цих механізмів представлено в таблиці.

Рецепторопосередкований механізм	Неспецифічний механізм
Пов'язаний зі специфічними рецепторами до ЛПНГ	Не пов'язаний зі специфічними рецепторами до ЛПНГ, є різновидом піноцитозу
Є у всіх клітинах	Є тільки в клітинах макрофагального ряду
Інтенсивність його регулюється кількістю рецепторів	Інтенсивність його не регулюється
Мета: задоволення потреби клітин у холестеролі	Мета: очищення крові від надлишку ліпопротеїдів (гомеостатична функція)
Не є причиною накопичення холестеролу в клітинах	Є причиною накопичення холестеролу в клітинах

Гольдштейн і Браун показали, що порушення рецепторного апарату клітин можуть бути причиною розвитку спадкового атеросклерозу (рецепторна теорія). Було встановлено, що у хворих зі спадковою гіперліпопротеїнемією Па типу (збільшений вміст ЛПНГ) має місце генетично обумовлений дефект специфічних рецепторів до ЛПНГ—у гетерозигот їх менше, ніж у нормі, а у гомозигот вони взагалі відсутні. Внаслідок цього холестерол плазми не може надходити в периферичні клітини (останні забезпечують ним самі себе завдяки власним системам синтезу), вміст його у крові збільшується. Це призводить до активації неспецифічного механізму транспорту в макрофагах і, можливо, у гладком'язових клітинах судинної стінки. У результаті в зазначених клітинах накопичується велика кількість холестеролу і тригліцеридів, і вони перетворюються у так звані "пінисті" клітини. Переповнені ліпідами клітини гинуть, і холестерол вивільняється в тканину. Там він у вигляді кристалів знову стимулює активність макрофагів, і процес повторюється. Згодом відбувається накопичення холестеролу в інтимі артерій (ліпоїдоз) і розростання сполучної тканини, у результаті чого формуються атеросклеротичні бляшки.

28.15. Яке значення має ушкодження ендотелію судинної стінки в розвитку її атеросклеротичних змін?

Росе і Гломзет запропонували теорію, відповідно до якої інфільтративні зміни при атеросклерозі розвиваються не внаслідок порушень ліпопротеідного складу плазми крові, а в результаті первинного ушкодження ендотелію судинної стінки (теорія "відповіді на ушкодження"). При цьому істотно зростає проникність артеріальної стінки, і нормальні складові частини плазми крові - ліпопротеїди, альбуміни, фібриноген - проникають в інтиму артерій.

Ушкодження ендотелію судин може бути обумовлене:

а) механічними і фізичними факторами (тиск крові, її турбулентний рух, іонізуюча радіація);

б) хімічними сполуками (нікотин, гомоцистеїн, великі дози вітаміну D);

в) ендотеліотропними вірусами, токсинами бактерій (наприклад, веротоксин);

г) імунними факторами.

Як доказ цієї теорії наводять такі факти:

1) в експерименті в місцях руйнування ендотелію спеціальним катетером розвивається ліпоїдоз артеріальної стінки;

2) у людини ліпоїдоз найчастіше виникає в тих ділянках артерій, які зазнають дії гемо-динамічних факторів, таких як кров'яний тиск, турбулентна течія крові, удар пульсової хвилі. Це дуга і біфуркація аорти, місця відходження і розгалуження артерій;

3) у хворих на артеріальну гіпертензію значно зростає ймовірність розвитку атеросклерозу.

28.16. Якими механізмами може бути обумовлений розвиток проліферативних змін у судинній стінці при атеросклерозі?

Для пояснення механізмів розмноження клітин у судинній стінці в процесі формування атеросклеротичних бляшок було запропоновано ряд теорій.

1. Теорія факторів росту (Росе). У результаті ушкодження ендотелію судинної стінки відбувається адгезія й агрегація тромбоцитів, унаслідок чого останні вивільняють фактор росту тромбоцитарного походження. Він викликає активацію в гладком'язових клітинах специфічних рецепторів, пов'язаних з тирозиновою про-теїнкіназою. Наслідком цього є розмноження зазначених клітин.

Як доказ цієї теорії наводять той факт, що у свиней зі спадковою хворобою Вілле-бранда (ендотеліальні клітини не утворюють фактора Віллебранда) не відбувається адгезія і агрегація тромбоцитів, не вивільняється фактор росту тромбоцитарного походження, ніколи не розвиваються спонтанні й індуковані атеросклеротичні бляшки.

2. Мембранна теорія (Джексон, Готто). Коли в клітинах міститься велика кількість вільного холестеролу, він перетворюється в естерифіковану форму. Якщо для цього виявляється недостатньо жирових кислот, то надлишковий холестерол спрямовується в плазматичні мембрани, до складу яких він входить. У результаті змінюється рідинний стан мембрани, її основні властивості. Інформація про це — у поки що нез'ясований спосіб - надходить у ядро, і клітина починає ділитися, щоб утилізувати надлишковий холестерол, "пустивши" його на утворення мембран нових клітин.

Доказом теорії є те, що in vitro при інкубації гладком'язових клітин у середовищі з підвищеним вмістом ЛІШГ активуються процеси клітинного поділу.

3. Моноклональна теорія (Бендітт). Відповідно до цієї теорії, атеросклеротичні бляшки є по суті доброякісними пухлинами. Під дією мутагенних факторів (тютюновий дим, віруси та ін.) відбуваються зміни геному якоїсь одної гладком'язової клітини, а згодом під впливом промоторних факторів (артеріальна гіпертензія, гі-перхолестеролемія) ця клітина починає проліферувати. Доказом теорії служить той факт, що всі клітини атеросклеротичної бляшки походять з однієї клітини. Це було встановлено при вивченні ізоферментного складу ряду ферментів, зокрема глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, у нормальних і атеросклеротично змінених су^ динах деяких популяцій людей.

28.17. Які механізми можуть лежати в основі розвитку дегенеративних змін судинної стінки при атеросклерозі?

Основу дегенеративних змін у судинній стінці становить ушкодження її клітин. Історично сформувалося кілька теорій, що пояснюють механізми такого ушкодження.

1. Теорія локального запалення (Вірхов). Численні патогенні агенти (фізичного, хімічного, біологічного походження) ушкоджують клітини та інтерстиціальну речовину сполучної тканини артерій. Унаслідок альтерації розвивається локальне запалення судинної стінки і дистрофічні зміни в ній.

Існування великої кількості агентів, здатних викликати ушкодження стінки артерій і розвиток артеріосклеротичних змін в експерименті, є одним з вагомих доказів цієї теорії.

2. Теорія енергодефіциту (Ю. Биць, О. Атаман). Багато патогенних факторів, що діють на судинну стінку (гіпоксія, голодування, дефіцит вітамінів, отрути, токси-

ни та ін.), первинно порушують процеси енергетичного обміну в ній. Це викликає обумовлене дефіцитом АТФ ушкодження клітин і зменшує активну резистентність судин до дії інших ушкоджувальних чинників. Кінцевим результатом є розвиток дегенеративних змін в артеріальній стінці (зокрема, кальцинозу) з наступним її склерозуванням. Докази цієї концепції див. запит. 28.18. 3. Пероксидна теорія (О. Воскресенський). Ушкодження клітин судинної стінки та її позаклітинних компонентів, зокрема еластичних і колагенових волокон, відбувається внаслідок активації реакцій вільнорадикального окиснення і утворення великої кількості пероксидних сполук. Причиною появи останніх можуть бути:

а) самоокиснення ліпідів;

б) дія факторів, що активують вільнорадикальне окиснення (радіація, речо-вини-окислювачі);

в) недостатність антиоксидантів. Доказами теорії служать такі факти:

а) тривале перебування кролів (протягом 4-6 місяців) на штучній дієті, повністю позбавленій антиоксидантів, супроводжується появою в артеріальній стінці тварин виражених дегенеративних змін;

б) в осередках дегенеративних змін у судинній стінці завжди виявляється велика кількість проміжних та кінцевих продуктів пероксидного окиснення ліпідів;

в) у людини реєструється сезонний характер загострень атеросклерозу. Навесні, коли у багатьох розвивається стан антиоксидантної недостатності, такі загострення виникають частіше.