Генные болезни Фенилкетонурия, муковисцидоз, целиакия

Генные болезни

- разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне

Закономерности их наследования, в основном, соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве

Виды генных мутаций,обусловливающие нз

Миссенс – замена нуклеотида, сопровождающаяся изменением аминокислотного шифра кодона и ведущая к замене аминокислоты в составе белка

(Кодон - элементарная единица генетического кода, состоящая из трех рядом находящихся оснований, обеспечивающих включение одного аминокислотного остатка в полипептидную цепь, либо сигнал начала или завершения транскрипции

Нонсенс – замена нуклеотида, приводящая к замещению информационно значимого кодона на стоп-кодон и сопровождающаяся преждевременным обрывом трансляции

(трансляция – передача наследственной информации; синтез белковой молекулы или перевод последовательности оснований мРНК в последовательность аминокислот в полипептидной цепи)

Стоп-кодон – нуклеотидный триплет,являющийся сигналом окончания трансляции)

Сдвиг рамки считывания- нарушение нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых некратные трем основаниям )

Делеция – тип генной мутации, при которой выпадает участок молекулы ДНК

Инсерция (или вставка)- тип генной мутации, при которой имеется вставка отрезка ДНК в структуру гена

Инверсия – тип генной мутации, при которой в определенном участке ДНК последовательность оснований изменена на обратную

Сплайсинговая – затрагивает сайт сплайсинга и приводит к неправильному вырезанию интрона либо к удалению из молекулы РНК информационно значимой экзонной последовательности

(Сплайсинг – процесс удаления интронов и объединения экзонов в зрелую мРНК)

Увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов – патологическое увеличение числа копий внутренних тандемных последовательностей, состоящих из 3-х нуклеотидов, этот вид мутации также называют динамической мутацией

Любой из этих видов мутаций приводит к наследственным болезням

Первичные эффекты мутантных аллелей

- отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка)

- синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи(белка)

Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка)

Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка)

Варианты нарушения функций

1. Потеря функции белка в результате либо ингибирования процессов транскрипции/трансляции, либо изменения структуры и функциональных свойств

2. Появление новой функции. При мутациях такого типа у мутантного белка наряду с нормальной функцией появляются новые цитотоксические свойства, приводящие к гибели клетки

3. Доминантный негативный эффект проявляется тогда, когда первичный продукт мутантного аллеля ингибирует функцию нормальных белков

4. Изменение дозы гена (делеция или дупликация) может приводить к нарушению пространственной структуры молекулярного продукта

Фенотипические эффекты мутаций разных генов

Генокопия - клинический синдром, манифестирующий под маской известного наследственного заболевания с установленной генетической природой, но обусловленный мутацией в другом гене (локусе)

Фенокопия – клинический синдром, сходный по проявлениям с наследственным

заболеванием, но имеющий негенетическую природу

Нормокопирование – при мутантном генотипе индивида в результате средовых

воздействий (лекарства, питание и др.) болезнь не развивается

Классификация

- в основу классификации положен генетический, клинический, патогенетический принцип

Генетический принцип – разделение генных болезней согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х- сцепленные, У-сцепленные, митохондриальные

Клинический принцип

- учитывает систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс (различают НЗ нервные, нервно-мышечные,кожные,глазные,опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, легких)

Патогенетическая классификация

- подразделяется на 3 группы в зависимости от того, в чем проявляется основное патогенетическое звено: наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы), и комбинированные состояния НЗ обмена веществ подразделяются по типам обмена (углеводный,

аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.)

Общие закономерности патогенеза

Мутантный аллель – патологический первичный продукт (качественно или количественно)- цепь последующих биохимических процессов – клетки – органы – организм.

Это главная и общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии

Особенности клинической картины

- многообразие проявлений (клинический полиморфизм )

- ранний возраст начала болезни - прогредиентность клинической картины, а также затяжное течение с рецидивами.

- течение большинства генных болезней тяжелое, что приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни