Глава 3. Глутатион-s-трансферазы (гст)

3.1 Семейство глутатион-s-трансфераз

GST (ГСТ) (глутатион-S-трансферазы) - семейство ферментов, которые катализируют присоединение трипептида глутатиона к эндогенным или чужеродным веществам, имеющим электрофильные функциональные группы. Эти ферменты играют важную роль в детоксикации и в метаболизме многих чужеродных для организма и эндогенных соединений. В человеческом организме присутствует не менее 13 ГСТ ферментов, принадлежащих к пяти семействам, а именно: а (ГСТА), м (ГСТМ), п (ГСТП), с (ГСТС) и у (ГСТУ).

Продукты, образующиеся в результате присоединения глютатиона имеют повышенную растворимость в воде. Посредством последовательного ферментативного расщепления они могут превращаться в меркаптураты и выводиться из организма с участием печени и/или почек. ГСТ также осуществляют конъюгацию сульфгидрильной SH2 группы с электрофильными атомами C, N, S, O молекул ксенобиотиков, катализируют реакцию глутатиона с различными алифатическими, ароматическими, эпоксидными и гетероциклическими радикалами экзогенных повреждающих веществ. ГСТ обнаружены у всех млекопитающих, а также растений. Помимо способности к биотрансформации ксенобиотиков, ГСТ способны осуществлять изомеризацию ПГХ (простогландин Н) в ПГД (простогландин D) это, ферменты с широкой субстратной специфичностью. Была исследована способность глутатион-S-трансфераз, выделенных из различных источников, осуществлять реакцию изомеризации ПГХ. Все исследованные ферменты обладали GSH-зависимой ПГХ-изомеразной активностью, причем в результате реакции образовывалась смесь простагландина Ф2 , простагландина E2 и простагландина Д2 . Их соотношение зависело от разновидности использованной глутатион-S-трансферазы. [9]

Многофункциональное семейство глутатион-S-трансферазы (ГСТ) играет существенную роль как в метаболизме канцерогенов, липидов, продуктов свободнорадикальных реакций и т.д., так и в обмене катехолэстрогенов. В случае катехолэстрогенов ГСТ выполняет роль детоксифицирующего агента, обеспечивая, в частности, конъюгацию генотоксических эстрогенных метаболитов с глютатионом, что вызывает их инактивацию, как и конъюгация с N-ацетилцистеином и цистеином.

Воздействия окружающей среды могут также вызывать появление определенной степени риска, связанной с изменениями активности ГСТ. Например, отсутствие гена ГСТМ1 у курящих людей значительно повышает их предрасположенность к раку мочевого пузыря. Очевидно, резистентность клеток не только к нескольким алкилирующим соединениям, но и к препаратам круга Pgp-МЛУ (антрациклинам , винкристину ) может быть связана с изменениями системы GSH. В клетках, характеризующихся Pgp-МЛУ, нередко обнаруживают повышение уровня ГСTn. Можно полагать, что в этих клеточных линиях наблюдается координированная регуляция генов, относящихся к разным защитным системам клетки.

Введение генов различных изоформ ГСТ в клетки млекопитающих сообщало им невысокие уровни МЛУ. Хотя клиническая значимость дву-, трехкратной устойчивости к алкилирующим соединениям неясна, эти данные нельзя не учитывать, имея в виду возможность одновременной активации в клетках нескольких разных генов защиты, что могло бы обеспечить начальные этапы селекции клеток с МЛУ.

Трансфекция генов ГСТ человека в клетки дрожжей Saccharomyces cerevisiae сообщила им достаточно высокую степень устойчивости к адриамицину и хлорамбуцилу. Эти опыты, так же как и в случае Pgp , свидетельствуют о высокой консервативности данной системы защиты клетки.

Люди подвергаются воздействию множества эпоксидных цитотоксинов, мутагенов и канцерогенов, таких как бензопирен , стирен-7,8-оксид , афлатоксин В1 . Изоформа ГСТМ1 катализирует детоксикацию этих веществ , что может служить указанием , что недостаточность этого фермента является генетическим маркером для выявления восприимчивости к раку легких что и было подтверждено. Также показано, что нуль-вариант связан с предрасположенностью к раку ободочной кишки, раку мочевого пузыря и рассматривается как фактор, определяющий предрасположенность к раку печени в результате воздействия афлатоксина В1. [10]

У человека выделяют 3 гена ГСТ, по которым возможен полиморфизм: ГСТМ1, ГСТП1 и ГСТТ1. Для генов ГСТМ1 и ГСTT1существует альтернатива наличия или отсутствия гена. Если организм гомозиготен по отсутствующему аллелю, говорят, что он имеет «нулевой» генотип, и это означает, что данный фермент в организме не синтезируется.[1]