1.6 Локализация процессов биотрансформации

Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы в основном внутриклеточно. Небольшое их количество определяется в растворимой фракции циотозоля, митохондриях, большинство же связаны с гладким эндоплазматическим ретикулумом.

Внутри гепатоцита, внутриклеточные компоненты, содержащие трансформирующие ферменты – микросомы (малые везикулы) и цитозоль. Митохондрии, ядро и лизосомы имеют меньшее значение для биотрансформации.

Микрососмальные энзимы в основном ассоциированы с реакциями фазы 1. Однако, ферменты реакции глюкуронидации содержатся также в микросомах, но является фаза-2-ассоциированным, не смотря на то, что ферменты окислительно-восстановительных реакций находятся в цитозоле.

Основным органом метаболизма ксенобиотиков в организме человека и млекопитающих является печень, главным образом благодаря разнообразию и высокой активности здесь ферментов биотрансформации. Кроме того, портальная система обеспечивает прохождение всех веществ, поступивших в желудочно-кишечный тракт, именно через печень, до того, как они проникнут в общий кровоток (рисунок №3).

Рисунок № 3. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

Несмотря на доминирующую роль печени в метаболизме ксенобиотиков, другие органы также принимают участие в этом процессе. Так в почках и легких протекают от 10 до 30 % реакций. В меньшей степени в процессе биотрансформации участвует кожа, интерстициальные оболочки органов и плацента.

Почки и легкие содержат энзимы и l и ll фаз метаболизма. Особенно велика роль почек, поскольку в этом органе имеется специфическая система захвата и катаболизма продуктов конъюгации, образующихся в печени. Активность других органов, таких как кишечник, селезенка, мышечная ткань, плацента, мозг, кровь - значительно ниже, однако наличие ферментов, катализирующих процессы биотрансформации, при отравлении токсичными ксенобиотиками, имеет ключевое значение в развитии патологических процессов в этих органах.[5]

1.7 Факторы, определяющие параметры биотрансформации

Относительная эффективность биотрансформации зависит от нескольких факторов, включающих вид, возраст, пол, генотип, питание, перенесенные заболевания, поступление прочих токсинов, ингибирующих или усиливающих процесс биотрансформации, а также доза полученного токсина. Различия в видовой способности к биотрансформации специфических токсинов, широко известны. Обычно такие различия являются критериями для определения селективной токсичности, что позволяет создавать вещества, смертельные для животных-вредителей и относительно безвредные для человека.

Возраст может оказывать влияние на выход биотрансформации. Обычно человеческие эмбрионы и новорожденные дети имеют меньшую способность к биотрансформации. Это происходит в результате наследуемого недостатка многих, но не всех, ферментов, катализирующих обе фазы биотрансформации. Пол может повлиять на выход биотрансформации специфических ксенобиотиков.

Сам процесс биотрансформации и его продукты в каждом организме детерминированы генетически. Примером таких генетических различий может служить ацетилирование в ходе фазы 2. У разных людей ацетилирование происходит с разной скоростью. В случае медленного ацетилирования, процесс трансформации протекает настолько медленно, что уровень содержания в крови или ткани отравляющих веществ, таких как метаболиты фазы 1, серьезно возрастает, что может представлять опасность при приеме некоторых лекарственных средств.

Помимо наследственных факторов, на эффективность процесса биотрансформации могут оказывать действие и некоторые другие факторы:

Недостаточное или несбалансированное питание снижает способность организма к биотрансформации. Это связано с нарушением уровня содержания белков, витаминов и металлов, что может снизить выработку биотрансформирующих ферментов.

Многие заболевания также могут повлиять на индивидуальную способность организма к биотрансформации.

Ингибирование и индукция ферментативной реакции может быть вызвана предшествующим или одновременным поступлением ксенобиотиков. Основной механизм ингибирования – конкуренция между двумя веществами за ферменты.[1]

Второй возможный вариант взаимодействия двух ксенобиотиков – индукция фермента. Один из ксенобиотиков стимулирует выработку фермента в организме.

Доза ксенобиотика также может влиять на природу биотрансформации. В определенных ситуациях процесс при больших и малых дозах может иметь серьезные различия. Причина такого явления – наличие порога токсичности. Механизм, обеспечивающий дозозависимые различия можно объяснить существованием различных путей биотрансформации.

Низкие дозы ксенобиотиков могут трансформироваться по пути, который осуществляет детоксикацию вещества. Но при превышении концентрации ксенобиотика, этот путь биотрансформации «насыщается». В этом случае возможно накопление исходного токсина в тканях и крови, либо трансформация ксенобиотика по другому пути, что может привести к продукции токсичного метаболита.