3. 2. 2 Гстп

Полиморфизмы: Иле105Вал, Ала114Вал

Глутатион S-трансфераза пи-1 (ГСТП1) встречается в эритроцитах. Наличие в эритроцитах транспортных систем для глутатион-модифицированных веществ позволяет предположить, что ГСТП1 очищает эритроциты от ксенобиотиков. Вариант Г полиморфизма Иле105Вал (A/Г) и вариант Т полиморфизма Aла114Вал (Ц/T) ассоциированы с повышенным риском развития различных форм рака. Частоты встречаемости вариантов 45% и 35% соответственно.[23]

В гене ГСТП1 описано два диаллельных полиморфизма, связанных с влияющими на ферментативную активность кодируемых белков миссенс-мутациями Иле105Вал и Ала114Вал. Так, в результате Иле105Вал мутации происходит изменение устойчивости фермента и значительное увеличение его каталитической активности по отношению к различным органическим соединениям.[17]

Изоформа Иле105Вал ассоциирована с раковыми заболеваниями. Исследование 1042 пациентов с раком легких и 1161 здоровых доноров показало значительную ассоциацию варианта 105 Вал с влиянием курения на развитие рака легких. [таблица 1] При выкуривании 25-30 пачек в год (в среднем по группе) риск развития рака легких увеличивался в 13 раз при наличии гомозиготного варианта 105Вал. Курение также соответствовало увеличению в 3.4 раза риска рака ротовой полости при наличии гомозигот 105Вал или 114Вал.

Исследование 509 пациентов с острой миелоидной лейкемией и 1022 здоровых доноров показало, что наличие даже гетерозиготной формы варианта 105Вал соответствовало увеличению риска лейкемии в 1.8 раз. Риск лейкемии увеличивался в 4.3 раза у пациентов подверженных химиотерапии веществами являющимися субстратами ГСТП1 и имеющих вариант 105Вал.

Исследования пациентов с острой лимфобластической лейкемией показало соответствие варианта 105Вал увеличению риска данного заболевания в 2.7 раза. При наличии вариантов 462Вал в CYP1A1, RsaI/PstI в CYP2E1, 105Вал в ГСТП1 и делеции ГСТM1 риск острой лимфобластической лейкемии увеличивался в 10 раз по сравнению с группой здоровых доноров.

Установлено, что группами максимальной подверженности атопическому дерматиту являются девочки с гомозиготным генотипомГСТП1 (105 Иле/Иле), подвергавшиеся воздействию курения в семьях, особенно девочки младше 11 лет. [13]

Анализ показал, что дети, подвергавшиеся воздействию курения, имеющие генотип ГСТП1, имеют повышенный риск заболеть АД, по сравнению с детьми, не подвергавшимися такому воздействию, а бронхиальной астмой только девочки- пассивные курильщики. Сочетания генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, в которых имеется ГСТП1, также имеют бoльшее значение в предрасположенности к АД у детей, подвергавшихся курению, что обусловлено, вероятно, токсификацией компонентов табачного дыма ферментами, содержащими этот белок. [18]

Для ГСТП1 возможно два варианта полиморфизма: Иле1053Вал, являющийся результатом переноса А3Г в основании 1578, и Ала1143Вал, являющийся результатом переноса Ц3T в основании 2293. Аллель ГСТП1*A содержит Иле105 и Aла114 и ГСТП1*B содержит Вал105 and Aла114. В то время как ГСТП1*C имеет как Вал105, так и Вал114. Сайт-направленный мутагенез демонстрирует функциональную значимость полиморфизма Иле105Вал. Аллели, имеющие Иле105, имеют большую активность по 3, 4-дихлоро-1-нитробензену, тогда как аллели, имеющие Вал105 имеют активнее по этакриновой кислоте и бромосульфофтеину.