Реферат

Курсовая работа: 35 страниц, 4 рисунка, 1 таблица, 24 источника.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, ДЕТОКСИКАЦИЯ КСЕНОБИОТИКОВ, ПОЛИМОРФНЫЕ ГЕНЫ, СЕМЕЙСТВО ФЕРМЕНТОВ ГСТ, ГСТМ, ГСТП, ГСТТ, ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ.

Объектом исследования являются данные, иллюстрирующие зависимость наследуемой предрасположенности к заболеваниям от полиморфного варианта генов, кодирующих белки семейства ГСТ.

В работе приведены краткие сведения о процессе биотрансформации в организме человека и ферментах, ее регулирующих. Рассмотрены основные механизмы детоксикации ксенобиотиков с участием белков семейства ГСТ. Сделаны выводы о наличии взаимосвязи между предрасположенностью к различным заболеваниям и генотипу по белкам-участникам системы биотрансформации. Показана зависимость уровня заболеваемости раковыми и иными заболеваниями от полиморфных вариантов генов, кодирующих белки семейства ГСТ.

Рэферат

Курсавая работа: 35 старонак, 4 малюнка, 1 табліца, 24 крыніцы.

БІАТРАНСФАРМАЦЫЯ, ДЭТАКСІКАЦЫЯ КСЕНАБІОТЫКАЎ, ПОЛІМОРФНЫЯ ГЕНЫ, СЯМЕЙСТВА ФЕРМЕНТАЎ ГСТ, ГСТМ, ГСТП, ГСТТ, ГЕНЕТЫЧНАЯ СХІЛЬНАСЦЬ.

Аб'ектам з'яўляюцца дадзеныя, якія ілюструюць залежнасць спадчыннай схільнасці да захворванняў ад поліморфнага варянта генаў, якія кадуюць белкі сямейства ГСТ.

У рабоце прыведзеныя кароткія звестки аб працэсе біатрансфармацыі ў арганізме чалавека і фермантах, якія яе рэгулююць. Разгледзены асноўныя механізмы дэтаксікацыі ксенабіотыкаў з удзелам белкоў сямейства ГСТ. Зроблены высновы аб наяўнасці ўзаемасувязі паміж схільнасцю да разнастайных захворванняў і генатыпу па бялкам-удзельнікам сістэмы біатрансфармацыі. Паказана залежнсць узроўня захворвання ракавымі і іншымі захворваннямі ад паліморфных варыянтаў генаў, кадуючых бялкі сямейства ГСТ.

Abstract

Yearly Work: 35 pages, 4 figures, 1 tables, 24 references

BIOTRANSFORMATION, XENOBIOTICS DETOXICATION, POLYMORPHIC GENES, GST ENZYME FAMILY, GSTM, GSTP, GSTT, GENETIC PREDISPOSITION.

The object of the review is data that illustrate dependence of genetic predisposition to some illnesses on polymorphic genes that encode proteins of the GST family.

In the work, brief information about the process of biotransformation and enzymes that catalyze it, is given. We managed to examine the major mechanisms of xenobiotics detoxication trigged by GST enzymes. The interconnection between predisposition to certain illnesses and biotransformation enzymes’ genes has been concluded. Dependence of case frequency of cancers and other disorders on GST genes polymorphism is shown.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ФБК – Ферменты биотрансформации ксенобиотиков

ЭПС – эндоплазматическая сеть

ОСФ – оксидазы смешанной функции

НАДФН – Никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный

GSH – Глутатион восстановленный

УДФ – Уридиндифосфат

ПАУ – Полициклические ароматические углеводороды

АТФ – Аденозинтрифосфат

ГСТ – Глутатион-S-трансфераза

ГСТМ – Глутатион-S-трансфераза µ

ГСТР – Глутатион-S-трансфераза Π

ГСТТ – Глутатион-S-трансфераза Θ

ПГД - Простогландин D

ПГХ – Простогландин Н

Pgp – Р-гликопротеин

МЛУ – Множественная лекарственная устойчивость

БА – Бронхиальная астма

ЦП – Цирроз печени

HCV – Вирус гепатита С

HBV – Вирус гепатита В

Ала – Аланин

Вал – Валин

Иле – Изолейцин

RsaI/PstI – Индекс относительной аффинности субстрата/ Специфический терапевтический обмен пациента

АЗ – атопическое заболевание

RR – Относительный риск

95% CI – 95%-ный доверительный интервал

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………..7

Глава 1. Биотрансформация ксенобиотиков…………….…………..9

1. Определение биотрансформации……………………………...9

2. Значение биотрансформации…………………………….…….9

3. Концепция I, II и III фазы метаболизма ксенобиотиков........10

4. Реакции фазы 1………………………………………………...12

5. Реакции фазы 2………………………………………………...13

6. Локализация процессов биотрансформации…………………15

7. Факторы, определяющие параметры

Биотрансформации……………………………………………….…..16

8. Определение и природа ксенобиотиков……………..……….17

1.9 Характеристики некоторых ксенобиотиков…………………18

Глава 2. Полиморфизм генов………………………………….….….20

2.1 Явление полиморфизма в генетике………………………......20

Глава 3. Глутатион-s-трансферазы (гст)…………………………..22

3.1 Семейство глутатион-S-трансфераз………………………....22

3.2 Полиморфные формы белков семейства ГСТ………………23

3. 2. 1 ГСTM………………………………………………………..…24

3. 2. 2 ГСТП……………………………………………….…..……...25

3. 2. 3 ГСТТ…………………………………………………………...26

3. 2. 4 Сочетанное действие полиморфных форм ГСТ………....….27

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...………………………………………………….…30

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ………….……..31

ПРИЛОЖЕНИЕ 1……………………………………………....…….34

ВВЕДЕНИЕ

В 1902 г. Гаррод предположил, что нарушения метаболизма, например при алкаптонурии, являются крайним выражением химической индивидуальности организма. Действительная широта генетического разнообразия впервые стала очевидной, когда с помощью электрофореза клеточных экстрактов было показано существование нескольких структурных изоформ для многих белков.

Согласно современным представлениям молекулярной генетики, индивидуальные различия в степени развития тех или иных физических и психических качеств человека во многом обусловлены ДНК-полиморфизмами, которых насчитывается не менее 12 миллионов.

Такие наиболее распространенные хронические недуги, как язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, сахарный диабет, бронхиальная астма, гипертония и атеросклероз, шизофрения и т. д., имеют склонность к семейному накоплению, хотя и не явно выраженную строго генетически.

Считается, что все эти заболевания и врожденные пороки развития, занимающие наибольшее место в патологии человека, практически всегда являются результатом сочетанного действия, генетических и средовых факторов. Это означает, что одного только наследственного влияния недостаточно для развития таких болезней, впрочем, как и лишь одного влияния факторов окружающей среды. Гены, составляющие фон наследственной предрасположенности к болезни, как и средовые факторы, приводящие к реализации этой предрасположенности, сами по себе не вредны, действие их носит множественный характер, а вклад каждого в суммарный эффект может быть самым незначительным.

Цель данной работы – рассмотреть влияние возможных полиморфизмов генов ГСТ на риск развития ряда заболеваний, в связи с чем ставится ряд задач:

• подробно рассматреть процесс биотрансформации и роль ФБК в нем,

• исследовать влияние полиморфов ГСТ на вероятность развития заболевания.

Белки семейства ГСТ – один из важнейших инструментов процесса биотрансформации ксенобиотиков в организме. Благодаря низкой специфичности, данные белки трансформируют большое количество различных ксенобиотиков и эндогенных отравляющих веществ.

Полиморфизм генов, кодирующих белки этого семейства ведет к возникновению нескольких форм фермента, что влияет на скорость и эффективность процессов биотрансформации. В результате, скорость детоксикации тератогенных или канцерогенных веществ может быть недостаточной, либо пойти по пути увеличения повреждающего действия исходного вещества.

В состав многих современных продуктов и медикаментов входят потенциальные токсины. Изменения, которым они подвергаются в ходе биотрансформации могут уменьшить или увеличить их токсичность. Особенности процесса биотрансформации определяют предрасположенность организма к тем или иным заболеваниям. Однако заболевание разовьется лишь при попадании в организм вещества, биотрансформация которого затруднена или нарушена генетически. Именно сочетанное действие эндогенных и экзогенных факторов риска ведет к нарушениям функции и заболеваниям.

Таким образом, изучение полиморфизма генов ферментов, участвующих в биотрансформации, является важным этапом на пути понимания механизмов возникновения многих заболеваний и разработки новых, персонализированных методов лечения. Такие методы активно внедряются уже сейчас. Биологические особенности опухолей молочной железы и лейкемий, а также пациенты с такими диагнозами классифицированы для облегчения подбора оптимальных методов лечения. Недавно на рынке появились новые тесты, позволяющие выявлять уровень восприимчивости пациентов к препаратам. Существуют также тесты для подбора оптимальной дозировки мощных химиопрепаратов для лечения детской лейкемии. Эти тесты позволяют избежать гибели пациентов от передозировки.