5.2. Влияние огк на репродуктивную систему женщин

Синтетические эстрогены и гестагены, как и их естественные аналоги (эстрадиол и прогестерон), оказывают прямое воздействие на гипоталамические центры регуляции и опосредованное - на яичники, маточные трубы, матку, влагалище и молочные железы.

Влияние ОГК на гипоталамус и аденогипофиз В основе контрацептивного эффекта синтетических гормональных препаратов лежит усиление обмена опиоидных нейропептидов (дофамина) в гипоталамичесиой области головного мозга, что ведёт к торможению секреции рилизинг-факгоров (FSH-RF и LH-RF). В итоге происходит снижение, а затем и подавление циклических подъёмов уровня гонадотропных гормонов гипофиза - фоллитропина и лютропина (FSН и LH) с одновременным нарушением ритма их функционального взаимодействия.

Отмеченные изменения весьма близки по своей сущности к тем функциональным изменениям гипоталамо-аденогипофизарной системы, которые возникают в случае развития беременности. Однако при этом следует заметить, что естественная беременность продолжается 5 месяцев, а состояние искусственного подавления циклической деятельности гипоталамуса и аденогипофиза может продолжаться

многие годы. В итоге возникает опасность запредельного торможения центральной регуляции овариально-менструального цикла, которая может сохраняться и после прекращения приёма ОГК.

Влияние ОГК на яичники

Результатом подавления циклической гормональной активности гипоталамо-аденогипофизарной системы является задержка созревания фолликулов и предотвращение выхода овоцитов из яичников. Одновременно тормозится их гормональная активность в связи с дегенеративными изменениями зрелых фолликулов и прекращением формирования жёлтых тел.

Длительная искусственная гипофункция яичников обусловливает развитие инволюционных изменений, сходных с процессом возрастной инволюции половых желез у постменопаузальных женщин. Яичники уменьшаются в размерах в связи с уменьшением числа кистозных фолликулов и разрастанием фиброзной ткани в строме и оболочке. Однако, в отличие от истинной возрастной инволюции, в яичниках женщин детородного возраста присутствуют в довольно большом количестве примордиальные фолликулы, что определяет возможность возобновления их овуляторно-гормональной функции после прекращения приёма ОГК.

Кроме этого искусственная ановуляция предупреждает появление инклюзионных кист, связанных с овуляторным разрывом оболочки яичников, что лежит в основе заметного снижения частоты кистозных новообразований на фоне пролонгированного приёма ОГК. Этому же, по-видимому, способствует снижение секреции гонадоторопных гормонов, которые могут играть побудительную роль в развитие овариальных новообразований [Dallenbach F. D., 1980].

По данным многих литературных источников, даже после многолетнего применения ОГК в яичниках могут определяться отдельные третичные фолликулы. Однако в них постоянно отмечаются дистрофические изменения с наличием крупных липидных скоплений и лизосомоподобных гранул в цитоплазме гранулёзных и тека-лютеиновых клеток. Кроме этого, отмечаются распространённые атретические изменения, которые касаются даже примордиальных фолликулов. В них при длительном применении ОГК происходит нарастающее утолщение базальной мембраны, что снижает перспективы нормального созревания овоцитов [Меstverdt W., Кгаnsfelder D., 1980].

Отмеченные инволюционные изменения в значительной мере связаны с редукцией капиллярного русла и отсутствием овуляторной гипермии яичников.

Дегенеративные изменения примордиальных фолликулов, связанные с многолетним нарушением гормонального баланса в системе "яичники-аденогипофиз-гипоталамус" могут иметь серьёзные негативные последствия. В частности, подданным G.dallenbach-Неllveg (1980), у женщин со спонтанным выкидышем, развившимся в течение 6 месяцев после прекращения приёма ОГК, частота хромосомных аномалий плодного яйца многократно превышает контрольную группу наблюдений. При большем промежутке времени, прошедшем после прекращения ОГК, сохраняется опасность более поздних выкидышей или преждевременных родов в связи с патологическим развитием плаценты.

По нашим данным, в связи с неритмичным приёмом или вскоре после прекращения использования ОГК возможно также развитие яичниковой беременности в связи с нарушением механизма выброса зрелой яйцеклетки. В подобных случаях эктопическая беременность может маскироваться клинической картиной овуляторной апоплексии и выявляется лишь при тщательном микроскопическом исследовании свёртков крови, извлечённых из брюшной полости в ходе оперативного вмешательства.

Влияние ОГК на маточные трубы

Воздействие комбинированных ОГК на маточные трубы проявляется подавлением пролиферативных реакций эпителия эндосальпинкса с формированием пролонгированной фазы секреторной трансформации. Это выражается снижением высоты (до 16-18 мкм) и удельной плотности эпителиального пласта с увеличением относительного количества зрелых безреснитчатых клеток, которые выбухают над поверхностью и подвергаются частичному разрушению в процессе апокриново-голокриновой секреции. Одновременно меняется перистальтическая активность маточных труб в сторону торможения (при приёме монофазных ОГК) или усиления (при приёме двух- или трёхфазных ОГК). В связи с этим в случае прекращения или неритмичного приёма монофазных ОГК возможно развитие внематочной беременности, обусловленной замедленным транспортом бластоцисты.

Влияние ОГК на эндометрий

В связи с описанными выше изменениями яичников при длительном применении комбинированных ОГК органы мишени репродуктивной системы переводятся с режима естественной гуморальной регуляции на "искусственную стимуляцию" синтетическими половыми гормонами.

В частности со стороны слизистой оболочки тела матки это вызывает ряд извращенных реакций в процессе циклических структурно-функциональных изменений. При этом прежде всего происходит укорочение фолликулииовой фазы, в связи с чем соответствующие изменения железистых структур не выходят за пределы средней или даже ранней стадии пролиферации, характерных для нормального развития эндометрия. Отсутствие адекватной эстрогенной стимуляции эндометрия закономерно влечёт за собой неполноценную секреторную реакцию во второй фазе искусственно созданного менструального цикла, что документируется следующими морфологическими признаками:

- неравномерным развитием секреторных изменений в строме и железистых криптах с опережающей децидуальной реакцией стромального компонента;

- нарушением формирования спиральных артериол, которые нередко подменяются сетью полнокровных синусоидных капилляров, особенно развитых в поверхностных слоях эндометрия;

- относительной полноценностью децидуальной трансформации стромальных клеток (при высоких дозах синтетических прогестинов);

- нефункционирующим или гипопластическим видом железистого эпителия;

- расширеним просвета железистых крипт вплоть до появления

кистозных структур.

Длительное ограничение пролиферативного потенциала эндометрия служит важным морфогенётическим аспектом в плане снижения вероятности аденокарциномы тела матки, что относится к одному из наиболее положительных клинических эффектов комбинированных ОГК.

При многолетнем применении комбинированных ОГК происходит редукция рецепторного аппарата эндометрия, что ведёт к нарастающим атрофическим изменениям с уменьшением размеров железистых Крит; угнетением пролиферативной и секреторной активности выстилающего их эпителия. При этом, как отмечает ЕЛ. Калашникова (1994):

"Цилиндрические клетки эпителия становятся низкими, гликоген и кислые мукополисахариды отсутствуют или обнаруживается лишь их следовая реакция. Ретикулиновые волокна имеют вид грубых спиралей. При далеко зашедших изменениях эндометрий представляет собой фиброзную ткань, в которой различимы лишь отдельные мелкие железы с узким просветом". Совершенно очевидно, что при этом трудно рассчитывать на структурно-функциональную реставрацию эндометрия после прекращения приёма синтетических гормонов.

Однако разумное применение ОГК, как правило, не приводит к необратимым атрофическим изменениям эндометрия. После прекращения воздействия гормональных контрацептивов обычно происходит повышенный выброс гонадотропных гормонов, что обеспечивает возобновление синтеза собственных гормонов в яичниках с достаточно быстрым восстановлением полноценных циклических изменений слизистой оболочки матки.

В то же время быстрое наступление беременности (в течение двух -четырёх месяцев) после отмены ОГК, как правило, осложняется ранним самопроизвольным выкидышем в связи с неполноценной гравидарной трансформацией эндометрия, что нередко сочетается с гипоплазией ворсинчатого хориона, обусловленной хромосомной патологией трофобласта.

Влияние ОГК на шейку матки

Шейка матки под воздействием ОГК подвергается своеобразным изменениям, степень выраженности которых коррелирует с концентрацией прогестагенного компонента и сроком применения гормональных контрацептивов.

Как известно, прогестагены (особенно их синтетические аналоги) обладают значительным пролиферативным потенциалом в отношении слизистой оболочки цервикального канала. В случае длительного употребления ОГК это, как правило, приводит к аденоматозной (микрогландулярной, "атипической") гиперплазии эндоцервикса (АГЭ) в сочетании с избыточной пролиферативной реакцией резервных клеток [Czernobilsky D., 1980].

Микроскопическая картина подобных патологических процессов имеет вид мультицентрическнх-аденоматозных очагов, которые представлены тесно расположенными железистыми или тубулярными структурами, выстланными мономорфным кубическим или уплощённым эпителием с небольшим количеством муцина. Фигуры митотического деления обычно отсутствуют. Ядрышки не выражены. Стрема компактная или содержит элементы острого или хронического воспалительного инфильтрата. Описанные изменения имеют определённое сходство с явлениями "физиологического гравидарного эндоцервикоза", нередко возникающего в связи с нормально развивающейся беременностью. В последнем случае, в отличие от АГЭ, отмечается значительное расширение просвета новообразованных цервикальных желез в сочетании с интенсивной секрецией муцина.

При развитии на фоне АГЭ хронического цервицита возникает реальная опасность формирования истмико-цервикальной недостаточности, которая может помешать вынашиванию беременности после прекращения приёма ОГК.

Доброкачественный характер АГЭ подтверждается отсутствием признаков клеточного атипизма, низким пролиферативным потенциалом новообразованного железистого эпителия, отсутствием признаков инвазивного роста и регрессивными изменениями после отмены ОГК.

Дифференциальная диагностика АГЭ со светлоклеточной (мезонефроидной) аденокарициномой шейки матки основывается на исключении соответствующих признаков злокачественного опухолевого роста: выраженного тканевого и клеточного полиморфизма, повышенного митотического режима, присутствия ядрышек в большинстве эпителиальных клеток, наличия характерных светлых и выскальзывающих клеток. Кроме этого, цитоплазма эпителиоцитов, образующих светлоклеточную аденокарциному, заполнена гликогеном и не содержит муцина, в то время как при АГЭ гликоген в клетках отсутствует, но зато почти всегда определяются признаки муцинозной секреции.

Клинически АГЭ нередко расценивается в качестве железистого эктропиона, железистой псевдоэрозии или железистого полипа шейки матки, и лишь после прицельного биопсийного исследования поражённых участков шейки матки устанавливается истинная природа патологического процесса.

Механизм аденоматозного эффекта синтетических прогестинов заключается в стимуляции железистой трансформации резервных клеток, которые в отсутствии экзогенных гормонов, как правило, постепенно подвергаются сквамозной метаплазии. Нарушение дифференцировки резервных клеток под воздействием длительного применения ОГК создаёт морфогенетическую основу для развития диспластических изменений в эпителии влагалищной порции шейки матки.

По мнению некоторых авторов [Shauder H. Et al., 1980], гормональные контрацептивы с повышенным содержанием синтетических гестагенов посредством сочетанного хронического воспаления и пролиферативных изменений эндоцервикса способствуют более частому развитию предраковых изменений шейки матки - дисплазии и рака in siti. В то же время нет никаких убедительных сведений в отношении достоверной патогенетической связи ОГК с инвазивными формами рака шейки матки.

Реактивные изменения слизистой оболочки шейки матки, вызываемые синтетическими прогестинами, обусловливают прекращение циклических изменений цервикальной слизи, которая становится более вязкой из-за снижения содержания сиаловой кислоты и теряет способность к кристаллизации и формированию "феномена папортника". В результате этих изменений в значительной степени снижается способность спермиев к пенетрации цервикальной слизи, что служит дополнительным контрацептивным фактором.

Влияние ОГК на влагалище

Влагалищный эпителий реагирует на длительный приём ОГК прекращением циклического созревания поверхностных эпителиоцитов и относительным истонченном эпителиального пласта. Подобное состояние, которое нередко сочетается с активной сексуальной жизнью женщин, способствует развитию дисбактериоза или бактериального вагиноза, а также различных по виду инфекционного возбудителя вульво-вагинитов, включая гарднереллёзные, стрептококковые, стафилококковые, гонококковые и др. разновидности. Кроме этого, в группе женщин систематически употребляющих ОГК отмечается повышенная инфицированность урогенитальной системы микоплазмами, хламидиями, вирусом герепеса и другими возбудителями, передающимися половым путём. Весьма характерным проявлением вагинального дисбактериоза являются также упорные кандидомикозные воспалительные процессы, которые нередко рецидивируют, несмотря на самые современные схемы лечения.

Разрушение антимикробной защитной системы влагалища" возникающее под влиянием синтетических прогестинов, нередко влечёт за собой развитие хронического цервицита. Это в значительной мере усугубляет описанную выше картину аденоматозной гиперплазии эндоцервикса и определяет необходимость постоянного гинекологического наблюдения за данным контингентом пациенток с высокой онкологической настороженностью.

Кроме инфекционной патологии, во влагалище под воздействием ОГК может произойти активизация предшествующих очагов аденоза. При этом возникают обширные разрастания микроаденоматозных структур в области сводов, что может вызывать клиническое подозрение в отношении злокачественного опухолевого роста. Однако подобные изменения, как правило, сочетаются с аналогичным процессом в области влагалищной порции шейки матки, не имеют соответствующих признаков клеточного и тканевого атипизма, не проявляют признаков инфильтративного роста и исчезают после прекращения приёма ОГК.

Влияние ОГК на молочные железы

Морфологические изменения, вызываемые ОГК в молочных железах женщин, довольно разнообразны, но в основном включают в себя увеличение размеров долек в связи с расширением и пролиферацией ацинусов, увеличением секреторной активности и укрупнением ацинарных клеток, а также в связи с отёком стромы. Эти изменения могут быть фокальными, диффузными или же полностью отсутствуют.

В тоже время большинство комбинированных ОГК подавляют лактацию посредством супрессии гипоталамического пролактин-ингибирующего фактора и лишь в отдельных наблюдениях могут сопровождаться нагрубанием молочных желез, галактореей и хроническим ретенционным маститом.

При многочисленных исследованиях канцерогенного эффекта не удалось установить явной патогенетической связи комбинированных синтетических стероидов с гиперпластическими и атипическими изменениями эпителия молочных желез (в т.ч. с фиброзно-кистозной мастопатией, фиброаденоматозом и раком молочных желез), по крайней мере, у молодых женщин с относительно коротким сроком гормональной контрацепции. Известно также, что назначение комбинированных ОГК