5.3. Протокол лечения хронического вирусного гепатита

1. Отбор больных.

Из программы лечения исключаются:

а) больные лекарственно - индуцированным и криптогенным гепатитом;

б) больные с декомпенсированным циррозом печени;

в) если заболевание не соответствует другим критериям классификации.

2. Объем исследований.

- серологические маркеры (ВГВ, ВГД, ВГС)

- биохимия крови: билирубин, АлАТ, АсАТ, протромбиновый индекс, щелочная фосфатаза, холестерин

- иммунограмма

- пункционная биопсия печени

- УЗИ органов брюшной полости.

3. Диагностика.

Диагноз хронического гепатита устанавливается на основании наличия у больного воспалительного процесса в печени продолжительностью более 6 мес., документированного общепринятыми биохимическими показателями и результатами морфологического исследования печени, а также специфическими маркерами в сыворотке крови.

4. Базисная терапия.

В фазу репликации (обострения) назначается противовирусная терапия.

Показания для назначения противовирусной терапии:

- наличие маркеров активной репликации гепатита

- уровень АЛТ более чем в 2-3 раза выше нормальных величин

- отсутствие холестаза и признаков цирроза печени с декомпенсацией

- отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации

-отсутствие аутоиммунных заболеваний, иммуннодефицитного состояния, микст-гепатитов.

В качестве этиотропной терапии применяют:

1. Препараты ИФН – связываются с рецепторами мембраны инфицированных клеток, блокируя дальнейшее проникновение вируса и индуцирует продукцию антивирусных протеинов, подавляющих репликацию вируса. Могут применятся как натуральные ИФН, так и рекомбинантные. Обладают большим спектром побочных эффектов (аутоиммунные процессы, нейтро- и тромбоцитопения, депрессия, гриппоподобные явления, анорексия, выпадение волос).

Стандартной монотерапией ИФН при ХВГ является введение препарата их группы рекомбинантных ИФН (роферон, реаферон, интрон) при ХВГВ - 5 млн.МЕ\м², при ХВГС - 3 млн.МЕ\м² площади поверхности тела трижды в неделю (1 раз с интервалом в 72 часа) п\к или в\м. Рассчитанную дозу ИФН первоначально дают в течение 3 месяцев. По истечении этого срока проводят контрольное обследование (РНК или ДНК вируса, активность АЛТ). Если не обнаруживается отчетливая положительная динамика этих показателей (исчезновение РНК, ДНК вируса из крови, снижение АЛТ), лечение по этой схеме лучше прекратить или перейти на комбинированную терапию. Но если наблюдается снижение активности АЛТ, падение концентрации РНК, ДНК вируса в крови, лечение по выбранной схеме продолжают еще 3 месяца, вслед за этим проводят контрольное лабораторное обследование. При положительной динамики при ХВГС лечение еще продолжают 3 месяца для закрепления результатов лечения. Таким образом, курс лечения при ХВГВ – 6 мес., при ХВГС - 9-12 месяцев.

В педиатрической практике лучше использовать виферон (сочетание ИФН-α с мембраностабилизаторами), т.к. выпускается в ректальных суппозиториях, что делает его удобным для применения у детей. Дозы для детей: до 3-х лет – по 1млн. МЕ, старше – по 2 млн. МЕ 2 раза в сутки с интервалом 12 часов 3 раза в неделю. У больных леченных по программе протокола с использованием виферона эффективность лечения оценивается по выше изложенным принципам. Если у данной категории больных при контрольном обследовании через 3 мес. после начала терапии отсутствует положительный эффект, то виферон можно заменить на роферон и лечение продолжается по схеме. Курс лечения аналогичен выше указанным принципам.

В последнее время стало возможным использование пегилированных (пролонгированных) ИФН – пегасис, пегинтрон; длительное выведение этих препаратов из организма обуславливает возможность назначение препарата 1 раз в неделю в отличие от стандартного лечения препаратами ИФН. Но необходимо сказать, что эти препараты обладают таким же спектром побочных эффектов, как и препараты ИФН без комбинации с полиэтиленгликолем. Выпускается пегинтрон в шприцах или во флаконах для инъекций по 135, 180 мкг\мл, дозируется по 1,5 мкг\кг 1 раз в неделю в течение 48 недель. У детей в настоящее время использование препаратов из данной группы проходят стадию апробации.

В целом терапия ИФН оказывается эффективной у 40% больных ХВГВ и у 35% больных ХВГС, причем у 10-30% больных после окончания лечения возможны рецидивы болезни

Прогностические факторы эффективности ИФН-терапии при ХГВ у детей

• «дикий» (HbeAg- позитивный) штамм вируса

• «горизонтальный» путь инфицирования

• женский пол

• небольшая продолжительность заболевания (от 6 мес. до 2 лет)

• высокая активность ферментов (более чем в 2 раза выше нормы)

• выраженные гистологические изменения при отсутствии цирроза печени

• отсутствие иммуннодефицитного состояния

• отсутствие дельта-суперинфекции

Прогностические факторы эффективности ИФН-терапии при ХГС у детей

• не 1-ый гентотип HCV

• женский пол

• небольшая продолжительность заболевания (до 3 лет)

• высокая активность ферментов (более чем в 2 раза выше нормы)

• низкая исходная вирусная нагрузка (менее 1 млн. копий РНК в мл)

• отсутствие иммуносупрессии

• отсутствие ожирения

Противопоказания к интерферонотерапии у детей

Абсолютные

• психозы, эписиндром (в настоящее время или в анамнезе)

• выраженная нейтро- и тромбоцитопения (нейтрофилы < 1500 в мм³, тромбоциты < 100000 в мм³)

• аутоиммунные заболевания (аутоиммунный гепатит, тиреоидит и др.)

• декомпенсированный цирроз печени

• заболевания почек, сердца в стадии декомпенсации

Относительные

• возраст до 2 лет

• декомпенсированный сахарный диабет

2. Индукторы ИФН (циклоферон, амиксин) – характеризуются низкой токсичностью и отсутствием побочных эффектов в отличие от препаратов ИФН.

Циклоферон дозируется из расчета 6-10 мг/кг в сутки в/м, через рот 1 раз в сутки через 48-72 часа, длительность курса – 2 месяца при ХВГВ и ХВГС.

Амиксин – назначается детям старше 7 лет по схеме: 125 мг первые два дня, затем по 125 мг через день – 20 табл., затем по 1 табл. в неделю в течение 10-20 нед.

3. Химиопрепараты (ламивудин, рибавирин) используются у детей старше 10 лет. Показаны к применению в случае отсутствия ответа на проведенный ранее курс ИФН или в качестве комбинированной терапии вместе с ИФН при ХВГС и ХВГВ. В связи с высокой токсичностью используются в педиатрической практике редко.

- рибавирин – аналог гуанозина, эффективен в комбинации с препаратами ИФН, назначается по 1000 мг в сутки внутрь, ежедневно 2 раза в сутки, курс – 9-12 мес. При комбинированной терапии рибавирина с ИФН вирусологический ответ рекомендуют оценивать на 24 неделе лечения, при отсутствии положительного лечения терапию отменяют. При положительном эффекте продолжают до 48 недель. Отмечено, при комбинированном лечении эффективность этиотропной терапии гораздо выше, чем при монотерапии ИФН и при этом снижается частота возникновения рецидивов заболевания.

- ламивудин – дозируется по 3 мг/кг/сутки, но не более 100 мг/сутки, внутрь, ежедневно, 1 раз в сутки, курсом 9-12 месяцев.

Повышение эффективности интерферонотерапии достигается путем их комбинации с другими препаратами. Комбинированная противовирусная терапия является методом выбора у раннее не лечившихся пациентов в том случае, когда оценка прогностических факторов заведомо предполагает низкую эффективность монотерапии интерферонами, а также у получивших лечение интерферонами в случае отсутствия ответа в течение 3-6 мес. или развития рецидива после терапии.

- ремантадин – противовирусный препарат, применяемый при лечении и профилактике гриппа (в комбинации с ИФН, при этом доза ИФН остается такой же, что и при монотерапии) назначается детям старше 7 лет по 50 мг 3 раза в день со снижением дозы до 100 мг в неделю через месяц, курс – 6 месяцев. Установлено, что в сочетании с ремантадином у больных с ХВГС, нормализуется активность трансаминаз, а в ряде случаев перестает выявляется РНК вируса. При комбинированной терапии с ремантадином состояние ремиссии возникает в 70%.

- фосфоглив (представляет собой совокупность эссенциальных фосфолипидов в комплексе с глицирризиновой кислотой, обладающей противовирусной активностью; при его применении гиперферментемия и показатели вирусной репликации имеют стабильную тенденцию к снижению) назначается по 1 капс. 3 раза в день детям до 7 лет, по 2 капс. 2-3 раза в день для детей старше 7 лет, курс – 6 мес. При комбинированной терапии с фосфогливом состояние полной первичной и неполной ремиссии возникает в 72%, стабильная ремиссия – 29%.

- урсофальк в последнее время включается в программу терапии ХВГ даже без признаков холестаза, т.к. обладает антиапоптотическим эффектом, что является патогенетическим обоснованием его применения при ХГ с целью улучшения их течения. Дозируется по 10 мг/кг 1-кратно в сутки перед сном, используется в виде монотерапии при нерепликативной фазе гепатита, в репликативной фазе в сочетании с ИФН до 6-12 мес.

Критерии эффективности лечения:

• Биохимические – из всех тестов наиболее информативно определение уровня АЛТ, в ходе лечения активность АЛТ должна определяться на протяжении всего курса и еще 6 мес. после отмены, а затем 1 раз каждые 3-6 мес. на протяжении 36 месяцев. Биохимическая ремиссия в конце лечения предполагает нормализацию уровней ферментов сразу после окончания курса терапии; полная ремиссия – нормализация уровней АСТ и АЛТ и исчезновение РНК, ДНК вируса сразу после лечения; стабильная биохимическая ремиссия – сохранение нормального значения трансаминаз через 6 мес. и более после прекращения терапии; стабильная полная ремиссия - сохранение нормального уровней АСТ и АЛТ и отсутствие РНК, ДНК вируса через 6 мес. после лечения.

В случае достижения стабильной полной ремиссии рекомендуется продолжать наблюдать за больным в течение не менее 2 лет с периодичностью 1 раз в полгода.

• Вирусологические - определение РНК, ДНК вируса в ПЦР.

• Гистологические – именно эти параметры являются наиболее информативными для оценки эффективности лечения, однако такой подход на практике не всегда можно реализовать, особенно в педиатрии.

В фазу ремиссии (фаза интеграции ХВГ) – медикаментозная терапия обычно не проводится, лечение складывается из организации диеты, режима, подключения эубиотиков, ферментов, фитопрепаратов, слабительных препаратов по показаниям для предупреждения дисфункции ЖКТ и кишечной аутоинтоксикации.

5. Сопроводительная терапия. Симптоматическая, патогенетическая терапия включает:

• ГКС рекомендуют применять только при выраженном аутоиммунном компоненте ХГ, при других формах вирусных гепатитов в последнее время от курса предлечения гормонами отказываются, что связано не только с большим спектром побочных эффектов, но и с тем фактором, что гормоны, обладая иммуносупрессивным эффектом, могут потенцировать активную репликацию гепатотропных вирусов.

• С целью купирования холестаза – назначаются препараты УДХК (урсофальк, урсосан) – 10мг/кг 1-кратно в сутки перед сном, курс от 10 дней до 3 мес.

• При выраженном цитолизе и нарушении дезинтоксикационной функции печени может назначаться парентеральная инфузия и методы экстракорпоральной детоксикации.

• К числу применяемых средств при ХГ относятся гепатопротекторы, обладающих способностью защищать печеночную клетку. В последнее время с успехом у детей применяются такие препараты, как фосфоглив. Гепатопротекторы используются у больных с активностью воспалительного процесса и гиперферментемией. Курсы – до 1,5-2 мес. Повторный курс – не ранее чем через 3-6 мес. по показаниям.