Д. Строение ионных каналов
На рис. 13 показана молекулярная структура трех основных типов потенциал-активируемых ионных каналов возбудимых клеток, участвующих в формировании электрических сигналов – натриевых, кальциевых и калиевых каналов. Первым был идентифицирован натриевый канал, который был выделен из электрического органа угря. Основная субъединица натриевого канала (α-субъединица) состоит из четырех повторяющихся доменов, каждый домен состоит из шести спиральных сегментов, которые принизывают мембрану. Эта большая структура сворачивается с образованием поры канала за счет наружных аминокислотных петель между сегментами 5 и 6. Сенсор потенциала, который чувствителен к потенциалу на мембране и обеспечивает открытие канала, располагается в четвертом сегменте, так что у натриевого канала четыре сенсора потенциала. Кроме этого, в натриевый канал входит несколько других субъединиц (β и γ). Кальциевый канал очень близок по строению к натриевому каналу, но пропускает ионы кальция. В отличие от кальциевых и натриевых каналов, калиевый канал состоит из четырех отдельных белковых молекул (α-субъединиц), каждая из которых аналогична домену кальциевого или натриевого канала. Похожесть в строении каналов даже привела к мысли, что все каналы произошли из одного источника.
Рис 13. Структура основных потенциал-активируемых ионных каналов
Порообразующая α-субъединица потенциал-активируемых натриевых и кальциевых каналов представляет собой одну белковую молекулу с четырьмя доменами (I-IV), соединенными внутриклеточными аминокислотными петлями. Каждый домен имеет 6 спиральных трансмембранных сегментов. Сворачивание α-субъединицы образует канал. α-субъединица калиевого канала похожа на одиночный домен натриевого или кальциевого канала. В этом случае канал образуется за счет стыковки 4 α-субъединиц. Справа показано схематическое изображение каналов (вид сверху) Указано взаимное расположение порообразующих (α) и вспомогательных (регуляторных) субъединиц (малые кружки).
Е. Прикладные медицинские аспекты.
Наши знания о строении и функции ионных каналов широко используются в современной медицине. В этой связи нельзя не сказать о блокаторах потенциал-активируемых ионных каналов. Некоторые блокаторы являются биологическими токсинами. Так, тетродотоксин, специфический блокатор натриевых каналов, представляет собой сильный яд, содержащийся в яичниках и других органах рыбы фугу. Японцы считают эту рыбу деликатесом, но если ее неправильно приготовить, то можно отравиться и погибнуть в результате нарушения генерации возбуждения в нервной системе. Сакситоксин – тоже блокатор натриевых каналов. Он синтезируется морским планктоном и накапливается в питающихся планктоном моллюсках, обитающих у берегов Аляски. По силе действия этот яд сравним с тетродотоксином; употребление в пищу всего одного такого моллюска (сырым или в вареном виде) может привести к смертельному исходу. Блокаторами натриевых каналов является растительный алкалоид кокаин, а также новокаин, лидокаин, тетракаин, прокаин. Для потенциал-активируемых калиевых каналов также было найдено несколько блокирующих их веществ. Так, ибериотоксин, яд скорпиона, является блокатором некоторых видов калиевых каналов. Калиевые токи через каналы также эффективно блокируются тетраэтиламонием, 4-аминопиридином и диаминопиридином. Блокаторами кальциевых каналов являются многие двухвалентные катионы (ионы кобальта, никеля, кадмия и др.), а также химические агенты, производные дигидропиридинов, фенилалкиламинов, бензотиазепинов.
Многие блокаторы ионных каналов применяются как лекарственные средства. В частности, блокаторы кальциевых каналов (верапамил и др.) используются для лечения гипертонии, блокаторы калиевых каналов применяются при лечении заболеваний мышечной и нервной системы. Блокаторы натриевых каналов используются для местной анестезии в хирургии и стоматологии.
Несколько слов о заболеваниях, связанных с генетическими дефектами работы ионных каналов, которые объединяются под названием каналопатий. Эти заболевания обусловлены неправильной аминокислотной последовательностью в молекулах канальных субъединиц и нарушением процессов активации, инактивации, потенциал-зависимости и проводимости каналов. Генетические дефекты ионных каналов сопровождаются нарушением процессов возбуждения в мозге и мышечной системе. С каждым годом таких заболеваний диагностируется все больше и больше. Например, с дефектами работы натриевых каналов связаны такие заболевания, как гиперкалемический паралич, миотонии и некоторые формы эпилепсии. Дефекты калиевых каналов вызывают глухоту, атаксию и конвульсии у детей. Калиевые каналопатии вызывают злокачественную гипертермию, периодические параличи, врожденную ночную слепоту и некоторые виды мигрени. С дефектами работы натриевых и калиевых каналов связаны некоторые заболевания сердца, например, синдром длинного интервала Q-T. Этот синдром, сопровождающийся удлинением Q-T интервала на электрокардиограмме, может приводить к внезапной смерти у человека.