Эритремия

Понятие эритремии

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) – злокачественное заболевание системы крови, возникающее при поражении плюрипотентной стволовой клетки и проявляющееся гиперпролиферацией всех кроветворных ростков с последующим развитием миелоидной метаплазии ткани селезенки. Причина эритремии до сих пор не ясна, как и не выявлено цитогенетических маркеров этого состояния, однако его опухолевый генез доказан достоверно. Заболевание чаще всего выявляется в возрасте 55-70 лет, мужчины страдают им несколько чаще женщин.

Классификация

В начальной стадии заболевания (I) течение эритремии не носит какой-либо специфический характер и проявляется лишь лабораторными изменениями – в гемограмме отмечается увеличение эритроцитов и гемоглобина (эритроцитоз), либо незначительное увеличение всех 3 ростков крови (умеренный панцитоз). На смену начальной стадии приходит следующая – эритремическая (II или развернутая). Её принципиальным отличием от начальной стадии является присоединение специфической клинической картины заболевания в рамках плеторического синдрома. Плеторический синдром обусловлен повышением вязкости крови, что может наблюдаться только на фоне существенного роста уровня периферического цитоза (т.е. на фоне существенного эритроцитоза, тромбоцитоза и лейкоцитоза). На рисунке 1 представлена картина мазка периферической крови больного эритремией в сравнении с нормальным мазком периферической крови.

Во II стадии заболевания выделяют фазу А (спленомегалия без миелоидной метаплазией селезенки за счет чрезмерного кровенаполнения органа и увеличенного цитоза) и фазу Б (спленомегалия с присоединением миелоидной метаплазии селезенки).

Особенности клинической картины

К основным клиническим проявлениям плеторического синдрома, связанным с увеличением количества эритроцитов, относят гиперемию кожных покровов (отмечается красно-вишнёвый оттенок), инъецированность склер – «симптом кроличьих глаз», симптом Купермана (визуально определяется четкая граница между твердым и мягким небом за счет более высокой васкуляризации и гиперемии последнего) (см. Рисунок 2), возникновение чувства жара в теле. Одновременно с этим происходит замедление тока крови, в результате чего эритроциты не проникают в мельчайшие капилляры и неадекватно выполняют свою кислородтранспортную функцию. В результате, при плеторическом синдроме возникает ряд симптомов, связанных с гипоксией: эритроцианоз (синюшный язык и носогубный треугольник на фоне гиперемии лица), слабость, снижение работоспособности, боли в сердце по типу стенокардии напряжения (связаны с физической нагрузкой, купируются приемом нитроглицерина).

А

Б

Рис. 1 А. Мазок периферической крови при эритремии Б. Мазок нормальной крови. Сравните характер распределения клеток крови в количественном соотношении.

А

Б

Рисунок 2. Внешний вид больных эритремией. Б – симптом «кроличьих глаз».

Факт замедления тока крови ввиду ее высокой вязкости и тромбоцитоз способствуют образованию тромбозов. Наиболее частая локализация тромбозов при этом – пальцы стоп и кистей рук, что проявляется эритромелалгией – жгучей болью в указанных локализациях, сопровождающейся покраснением кожи и появлением багрово-цианотичных пятен на этих участках (см. Рисунок 3). Нередки тромботические осложнения в форме инсультов и инфарктов (в т.ч. селезенки, миокарда, головного мозга и др.). В результате тромбоза мелких сосудов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки возможно образование в них язв. Нередко при плеторическом синдроме тромбозы могут сменяться кровотечениями, что рассматривается в рамках присоединения ДВС-синдрома.

Рисунок 3. Внешний вид пальцев кисти руки при явлении эритромелалгии.

Достаточно ярким симптомом плеторического синдрома является зуд кожи, усиливающийся после принятия теплых ванн. Зуд связан с высвобождением на фоне расширения сосудов гистамина, серотонина и простагландинов и купируется приемом антигистаминных средств.

У больных с плеторическим синдромом возникает артериальная гипертензия, которая обусловлена повышением периферического сосудистого сопротивления в ответ на увеличение вязкости крови. Возникает ряд неспецифическим жалоб - головная боль, головокружение, шум в ушах, чувство прилива крови к голове, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения. В целом, поражение сердечно-сосудистой системы при плеторическим синдроме способно привести к развитию сердечной недостаточности.

Несмотря на высокий уровень эритроцитов во II стадию эритремии, длительность их жизни сокращается, что первоначально стимулирует ускоренное образование новых форм, а со временем приводит к истощению этого механизма. В результате вторая эритремическая фаза (II) сменяется на третью III (терминальную или анемическую стадию эритремии). В костном мозге формируется постполицитемический миелофиброз, проявляющийся несовершенным гемопоэзом с панцитопенией. Сформированная ранее гепатоспленомегалия сохраняется, при этом здесь на первое место выступает наличие в ней экстрамедуллярных очагов кроветворения. Клиника плеторического синдрома уступает место явлениям панцитопении с развитием анемического, геморрагического синдромов, а также явлений иммунологической недостаточности и инфекционных осложнений.

Опорные критерии диагноза

Выделены диагностические критерии эритремии. Требуется сочетание 3 больших критериев и 2 малых.

Большие критерии:

• Повышение общего объема циркулирующих эритроцитов

• Спленомегалия

• Нормальное парциальное давление кислорода в крови

Малые критерии:

• Количество тромбоцитов более 400*10⁹/л

• Лейкоцитоз более 12*10⁹/л

• Повышение активности щелочной фосфатазы лейкоцитов

• Повышение уровня сывороточного витамина В12

Наряду с этим, также имеются диагностические критерии ВОЗ. Для этого требуется наличие увеличения общего объема циркулирующих эритроцитов неясного генеза.

Плюс один из следующих признаков:

• Спленомегалия

• Клональный дефект, без Ph-хромосомы или слияния генов с формированием химерного гена BCR-ALB

• Формирование in vivo эндогенной эритроидной колонии

Либо 2 из следующих признаков:

• Количество тромбоцитов более 400*10⁹/л

• Лейкоцитоз более 12*10⁹/л

• Панмиелоз красного костного мозга с выраженной эритроидной гиперплазией и мегакариоцитозом

• Низкий уровень эритропоэтина в сыворотке

На этапе специализированной помощи для подтверждения эритремии возможно проведение морфологического исследование костного мозга, где обнаруживается трехростковая гиперплазия, вытясняющая жировую ткань, гнездовое расположение увеличенного числа мегакариоцитов, резко сниженный уровень железа, либо полное его отсутствие (см. Рисунок 4).

А

Б

Рис. 4 А. Мазок красного костного мозга при эритремии Отмечается эритроидная гиперплазия, мегакариоцитоз, гиперплазия гранулоцитарного ростка. Б. Мазок красного костного мозга в норме.

Сравните 2 препарата.

Терапевтическая тактика

Лечение эритремии начинают со 2 стадии заболевания, при этом основной целью является снижение вязкости крови, т.е. купирование признаков плеторического синдрома. Основным методом лечения, доступным практически в любых условиях, являются гемэксфузии (кровопускания). Проводятся они 3-4 раза в неделю, при этом объем выпускаемой за сеанс крови составляет 350-500мл. Гемэксфузии необходимо сопровождать адекватной заместительной инфузионной терапией кристаллоидными растворами (0,9% раствор хлорида натрия, дисоль, трисоль и т.д.). Сеансы кровопускания продолжают до достижения целевых цифр гематокрита (45%), либо гемоглобина (140-150 г\л), после чего их прекращают.

Альтернативой эксфузиям на сегодняшний день является процедура электроцитофереза. Данный метод позволяет эксфузировать до 1 литра эритроконцентрата за сеанс и проводится 1 раз в 4-5 дней. Электроцитоферез, при его доступности, целесообразно применять в тех случаях, когда эритроидный росток раздражен в большей степени, нежели остальные, что проявляется преимущественным увеличением количества эритроцитов по сравнению с лейкоцитами и тромбоцитами.

При достоверно подтвержденном диагнозе, эритремия у пожилых пациентов с наличием сопутствующей сердечно-сосудистой патологиии, сопровождающаяся гипертромбоцитозом и выраженной спленомегалией, является показанием для назначения миелосупрессивной терапии. Для этого используются препараты гидроксимочевины (гидреа), ИНФ-α (реаферон, роферон А, интрон А), миелосан. Следует отметить, что к решению вопроса о применении подобного лечения необходимо относиться строго индивидуально. Подобный подход прежде всего связано с тем, что несмотря на ряд достоинств при регуляции полицитемии, современные препараты не способны влиять на прогрессирование миелофиброза и обладают большим спектром побочных эффектов (неврологические расстройства, кардиотоксическое и гепатотоксическое действие, выраженный астенический синдром с потерей массы тела, анорексия). Помимо этого, указанное химиотерапевтическое воздействие способно активизировать трансформацию эритремии в острый миелобластный лейкоз в 15% случаев (без миелосупрессивного лечения эритремия трансформируется в это заболевание лишь в 2% случаев). Указанные эффекты ограничивают широкое применение миелосупрессивных препаратов при лечении эритремии.

Обязательной терапевтической поддержкой больных 1 и 2 стадией эритремии является назначение антиаггрегантов, которые принимаются длительно (аспирин 75-325 мг/сут. 1 раз в день, курантил до 600 мг/сут. в несколько приемов).

В терминальную стадию эритремии проводят мероприятия по борьбе с явлениями панцитопении: анмический синдром купируют с помощью гемотрансфузий эритроцитсодержащих сред, геморрагический синдром – с помощью тромбоконцентрата, свежезамороженной плазмы, а также гемостатическими препаратами (аминокапроновая кислота, дицинон, викасол, этамзилат). Активно проводят профилактику инфекционных осложнений преимущественно антибактериальными и противогрибковыми средствами.

Медиана жизни больных эритремией, не получавших лечение, составляет 18 месяцев. Более 60% пациентов, своевременно принимавших адекватную терапию, переживают восьмилетний рубеж с момента постановки диагноза. Учитывая указанные моменты, следует еще раз обратить внимание на факт необходимости проведения тщательной профилактики тромботических осложнений у больных эритремией, поскольку именно такая тактика способна достоверно продлить жизнь пациентам.

Таблица дифференциальной диагностики эритремии и абсолютного эритроцитоза:

Признак	Эритремия	Абсолютный эритроцитоз
Уровень эритроцитов	Муж. более 7,25*10\12\л Жен. более 6,6*10\12\л	Повышен
Уровень тромбоцитов	более 400*10\9\л	В норме
Уровень лейкоцитов	более 10*10\9\л	В норме
Спленомегалия	в 75% случаев	Не встречается
Гепатомегалия	в 50% случаев	Не встречается
Данные миелограммы	Трехростковая гиперплазия, вытясняющая жировую ткань, гнездовое расположение увеличенного числа мегакариоцитов, резко сниженный уровень железа, либо полное его отсутствие.	Эритроидная гиперплазия
Уровень мочевой кислоты	Повышен в 40-80%	В норме

Контрольные задания

Задача 1. Больной И., 65 лет, пенсионер, жалуется на кратковременные нестерпимые жгучие боли в кончиках пальцев рук и ног, сопровождающиеся покраснением кожи и появлением багрово-синюшных пятен, головную боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, мелькание мушек в глазах, снижение зрения, утомляемость. Субъективно указанные жалобы с чем-либо связать не может.

Из анамнеза заболевания: в течение 4 лет наблюдается у дерматолога по поводу упорного кожного зуда, усиливающегося после принятия теплой и горячей ванны. В течение последнего года стал отмечать появление красно-синюшной окраски кожных покровов.

Объективно: ИМТ 29 кг/м2. Кожа красно-вишневого цвета, особенно на лице, шее, кистях. Язык и губы синевато-красного цвета, конъюнктива глаз гиперемирована, симптом Купермана положителен. Периферические лимфоузлы не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания 20 в минуту. Шейные вены расширены, набухшие. Вены нижних конечностей варикозно расширены. Артериальное давление 170/100 мм.рт.ст. Частота сердечных сокращений 80 в минуту. Границы относительной сердечной тупости: правая – 1 см от правого края грудины, верхняя – в III межреберье, левая – на 2 см кнаружи от левой среднеключичной линии. Тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона на аорте. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 13х11х10см. В левом подреберье определяется нижний полюс селезенки, ровный, с гладкой поверхностью, безболезненный. Почки не пальпируются, область пальпации безболезненна.

Данные дополнительных методов исследования:

1. Гемограмма: Нb – 178 г/л, эр. – 7,5×10¹²/л, ЦП – 0,7, ретикулоциты – 20‰, тромбоциты 408,0×109/л; лейкоциты – 12,5×10⁹/л, п/я - 8%, с/я - 62%, л - 14%, м - 10%, э - 6% СОЭ - 1 мм/час.

2. Биохимический анализ крови: общий билирубин 9,9 (3,3/6,6) мкмоль/л, АСТ – 0,37 ммоль/л, АЛТ – 0,4 ммоль/л, креатинин – 72 мкмоль/л, мочевая кислота – 812 мкмоль/л (N=210-420).

1. Выделите и обоснуйте синдромы, выделите ведущий.

2. Оцените данные гемограммы.

3. Сформулируйте предварительный диагноз.

4. С чем связано появление жалоб?

5. Каков механизм изменения цвета кожи и слизистых, развития кожного зуда?

6. Каков механизм развития изменений в печени и селезенке?

7. Оцените параметры биохимического исследования. С чем связано повышение уровня мочевой кислоты?

8. Составьте план дополнительного обследования.

9. Предложите план терапевтических мероприятий.

Задача 2. На медицинском осмотре в военкомате молодой человек 21 года, студент технического ВУЗа. Общее состояние удовлетворительное, сознание ясное, жалоб активно не предъявляет. Конституция нормостеническая, ИМТ 24,5 кг\м^2. Кожные покровы чистые, умеренной влажности, отмечается легкий румянец на щеках. Периферические лимфоузлы не увеличены. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания 20 в минуту. Область сердца при осмотре без патологии. Верхушечный толчок определяется на 2 см. кнутри от левой среднеключичной линии в 5 межреберье. Правая граница относительной сердечной тупости располагается на 1 см. кнаружи от правого края грудины, левая граница – на 1,5 см. кнутри от левой среднеключичной линии, верхняя граница располагается по верхнему краю третьего ребра. Тоны сердца ясные, ритмичные над всеми точками аускультации, патологических шумов не выслушивается. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 9х8х7см. Перкуторно размеры селезенки 6х4 см, не пальпируется. Почки не пальпируются, область пальпации безболезненна.

Данные дополнительных методов исследования:

Гемограмма: Нb – 181 г/л, эр. – 5,6×10¹²/л, ЦП – 0,97, ретикулоциты – 24‰, тромбоциты 218,0×109/л; лейкоциты – 5,5×10⁹/л, п/я - 2%, с/я - 62%, л - 27%, м - 5%, э - 4% СОЭ – 8 мм/час.

1. Сформулируйте предварительный диагноз.

2. Чем можно объяснить изменения в гемограмме?

3. Составьте план дополнительного обследования.

4. Предложите план терапевтических мероприятий.

Задача 3. Больной Х., 48 лет. Жалобы на слабость, потливость, раздражительность, головные боли, беспокоят около 3 лет. В течение последнего года стал отмечать боли в суставах, а также изменения во внешнем виде – появилось неравномерное увеличение губ, носа, конечностей (кистей, стоп), образовалась щель между верхними резцами.

При осмотре состояние удовлетворительное, сознание ясное. Голос низкий. Кожа и видимые слизистые обычного цвета, повышенной влажности. Черты лица крупные, кисти рук и стопы выглядят непропорционально больше длин верхних и нижних конечностей. Грудная клетка увеличена в переднезаднем размере, бочкообразной формы, межреберные промежутки расширены. Подвижность крупных суставов ограничена.

Дыхание в легких везикулярное, с жестким оттенком, хрипов нет. Частота дыхания – 21 в минуту. Область сердца без патологии, верхушечный толчок пальпируется на 2 см. кнаружи от срднеключичной линии в 5 межреберье. Правая граница относительной сердечной тупости располагается на 2 см. кнаружи от правого края грудины, левая граница – на 2,5 см. кнутри от левой среднеключичной линии, верхняя граница располагается по верхнему краю третьего ребра.

Артериальное давление 150/90 мм.рт.ст. Частота сердечных сокращений 80 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона на аорте. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 10х9х9см. Селезенка не увеличена, не пальпируется. Почки не пальпируются, область пальпации безболезненна.

Данные дополнительных методов исследования:

Гемограмма: Нb – 176 г/л, эр. – 5,8×10¹²/л, ЦП – 0,9, ретикулоциты – 19‰, тромбоциты 618,0×10⁹/л; лейкоциты – 7,5×10⁹/л, п/я - 3%, с/я - 60%, л - 27%, м - 5%, э - 5% СОЭ – 38 мм/час.

1. Сформулируйте предварительный диагноз.

2. Чем можно объяснить изменения в гемограмме?

3. Составьте план дополнительного обследования.

4. Предложите план терапевтических мероприятий.

Список рекомендуемой литературы

1. Болезни крови в амбулаторной практике : руководство / И. Л. Давыдкин, И. В. Куртов, Р. К. Хайретдинов [и др.]. — 2-е изд., испр. и доп. —М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 184 с. : ил.

2. Гериатрическая гематология. Заболевания системы крови в старших возрастных группах. / Сост. и науч. ред. Л.Д. Гриншпун, А.В. Пивник. - ил.М.: Медиум, 2011. – 312 с.

3. Павлов, А.Д. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова, А.Г. Румянцев. – М.: Гэотар-медиа, 2011.- 304 с. :ил.

4. Кровь и экология / Г.И. Козинец, В.В. Высоцкий, В.В. Захаров, С.А. Оприщенко [и др.]. – М.: Практическая медицина, 2007. - 432 с.

5. Практическая и лабораторная гематология: руководство / С.М. Льюис, Б. Бэйн, И. Бэйтс. Перевод с англ.; под ред. А.Г. Румянцева. – М.: Гэотар –Медиа, 2009. – 672 с.: ил.