новая папка / glomerulonephrities

Нет РКИ, в которых оценивалась бы роль ВААРТ у пациентов с ВИЧАН. Имеется очень низкая степень доказательности, чтобы предполагать эффективность ВААРТ у пациентов с ВИЧ-ассоциированными иммунокомплексными заболеваниями почек и тромботическими микроангиопатиями [391, 394, 411]. В недавних обстоятельных обзорах посвященных заболеваниям почек и ВИЧ, представлены сведения о современном состоянии вопроса и сохраняющихся пробелах в этой области знаний [424,425].

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Необходимо проведение РКИ для оценки эффективности ВААРТ при ВИЧАН и других ВИЧ-ассоциированных гломерулярных заболеваниях. Необходимо длительное наблюдение чтобы установить, обрывает ли ВААРТ повреждение почек у чувствительных к лечению пациентов, или только замедляет его, особенно если контроль виремии недостаточен или непостоянен.

Необходимо проведение РКИ для оценки роли кортикостероидов в комбинации с ВААРТ при лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний почек.

Необходимо проведение для выяснения независимого влияния иАПФ при проведении ВААРТ у пациентов с ВИЧАН и другими ВИЧ-ассоциированными заболеваниями почек.

9.5: Нефропатии, ассоциированные с шистосомозом, филяриозом и малярией

9.5.1: Для пациентов с ГН и сопутствующими малярией, шистосомозом или филяриозом мы предлагаем проводить адекватную терапию противопаразитарными препаратами в дозах, необходимых для эрадикации возбудителей. (нет степени)

9.5.2: Мы предлагаем не использовать кортикостероиды и иммуноспурессанты для лечения ГН, ассоциированного с шистосомозом, так как считается, что ГН является непосредственным следствием инфекции и иммунного ответа на нее. (2D)

9.5.3: Мы предлагаем выполнять посев крови на сальмонеллез всем пациентам с гепато-лиенальным шистосомозом, у которых имеются изменения в анализах мочи и/или снижение СКФ. (2C)

9.5.3.1: Мы предлагаем проводить антисальмонеллезную терапию всем пациентам с положительными результатами посева крови на сальмонеллу. (2C)

141

НЕФРОПАТИЯ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ШИСТОСОМОЗОМ

ПРЕДПОСЫЛКИ

Шистосомоз (син. Шистосомиаз, Бильгарциоз) - это хроническая инфекция, вызванная трематодами (сосальщиками), встречается в Азии, Африке и Южной Америке [426, 427].

S. Mansoni и S. Japonicum в экспериментальных исследованиях вызывают гломерулярное повреждение, однако в клинике гломерулярые заболевания описаны главным образом в сочетании с гепато-лиенальным шистосомозом, вызванным S. Mansoni [428-436].

Классификация шистосомозных гломерулопатий представлена в Таблице 25. Следует помнить, что в высоко-эндемичных областях ассоциация ГН и шистосомоза может быть скорее случайной, чем причинно-следственной.

ОБОСНОВАНИЕ

Частота ГН при шистосомозе не достаточно изучена. У госпитализированных пациентов явная протеинурия наблюдалась в 1-10% случаев, а микроальбуминурия - 22% случаев среди больных с гепато-лиенальным шистосомозом, вызванным S.Mansoni [437,438]. Sobh et al [439] выявили бессимптомную протеинурию у 20% пациентов с «активной» инфекцией S. Mansoni. Полевое исследование в эндемичной области Бразилии выявило наличие протеинурии только в 1% случаев [460]. Однако гистологические исследования демонстрируют гломерулярные повреждения в 12-50% случаев [430,435].

ГН чаще всего наблюдается у молодых пациентов, при этом у мужчин в два раза чаще, чем у женщин. Помимо нефротического синдрома, в 65% случаев выявляется эозинофилурия, и в 30% - гипергаммаглобулинемия [441]. Часто отмечается гипокомплементемия. По данным некоторых исследований развитие нефротического синдрома или его утяжеление наблюдается при ко-инфицировании Salmonella [442].

Описаны различные варианты гломерулярного повреждения (см. Таблицу 25).

Наиболее ранним и распространенным повреждением является класс I. Класс II

повреждений чаще наблюдается при сопутствующем инфицировании штаммами

Salmonella (S. typhi, S. paratyphi A, или S. typhimurium) [443,444].

Празиквантел в дозе 20мг/кг трижды в течение 1 дня эффективно излечивает 60-

90% пациентов с шистосомзом. Единственной альтернативой при инфицировании

S.Mansoni является Оксамихин [445]. Успешная терапия приводит к уменьшению выраженности фиброза печени и может предотвратить развитие гломерулярного повреждения. Однако уже развившийся шистосомный ГН не отвечает ни на один из этих препаратов.

142

Стероиды, цитостатические препараты и циклоспорин не эффективны для индукции ремиссии [446]. В одном РКИ ни преднизолон, ни циклоспорин, назначавшиеся в сочетании с празиквантелем и оксамихином, не вызвали ремиссии у пациентов с уже диагностированным шистосомным ГН [447].

Таблица 25 | Клинико-морфологическая классификация нефропатий, ассоциированных с шистосомозом

тХПН – терминальная стадия заболевания почек,

Адаптировано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Barsoom R.S. Shistosomal glomerulopathies. Kidney Int 1993; 4; 1-12 [437]

Лечение сопутствующей сальмонеллезной инфекции благоприятно влияет на течение ГН. В исследовании 190 пациентов с шистосомозом у 130 из них имело ко-

инфицирование Salmonella. У всех этих больных на фоне антибильгарциозного и антисальмонеллезного лечения, проводимого параллельно или последовательно,

наблюдалось повышение уровня сывороточного комплемента и КлКр и уменьшение протеинурии [448]. В других исследованиях исчезновение мочевого синдрома отмечено на фоне одной только антисальмонеллезной терапии [442, 444]. Прогноз при шистосомоном ГН I и II класса благоприятный в случаях когда достигается эрадикация возбудителей (Shistosoma и Salmonella), в то время как классы IV и V обычно прогрессируют до тХПН несмотря на лечение [446, 449, 450]. Не во всех географических областях наблюдается ассоциация сальмонеллезной инфекции и шистосомного ГН [451].

143

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Требуются исследования для оценки точного вклада инфекции Salmonella в

развитие шистосомной нефропатии, и влияния лечения этих двух инфекций

(вместе или по отдельности) на прогноз.

ФИЛЯРИОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

Черви-филярии - это нематоды, проникающие в организм человека через укусы членистоногих, и обитающие в подкожной клетчатке и лимфатической ткани.

Клинические проявления определяются локализацией микрофилярий и взрослых червей в тканях. В Африке и в некоторых азиатских странах гломерулярные заболевания были обнаружены в ассоциации с инфицированием четырьмя из восьми представителей вида филярий, паразитирующих у человека (Loa Loa, Onchocerca volvulus, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi) [452-456].

Гломерулярные поражения наблюдаются лишь в небольшом количестве случаев.

Диапазон изменений, выявляемых при световой микроскопии, включает диффузный ГН и МезПГН, МПГН, БМИ, хронический склерозирующий ГН и коллбирующий вариант ФСГС [457]. Микрофилярии могут быть обнаружены в просвете артериол и гломерулярных и перитубулярных капилляров, в канальцах и в интерстиции [457]. При иммунофлюоресценции и электронной микроскопии выявляются иммунные депозиты наряду с антигенами и структурными компонентами червей [456, 458].

Изменения в моче обнаружены у 11-25%, а нефротический синдром наблюдался у

3-5% пациентов с лоиазом и онхосерциазом, особенно у больных, имевших полиартрит и хориоретинит [456, 459]. Протеинурия и/или гематурия выявлялись более чем в 50%

случаев при лимфатическим филяриозе, в 25% протеинурия была клубочковой [460, 461].

У пациентов с суб-нефротической протеинурией и/или гематурией наблюдался хороший ответ (уменьшение протеинурии) на антифилярийную терапию. Однако протеинурия может возрастать и почечная функция ухудшиться после начала терапии диэтилкарбамазепином или ивермектином [461, 462], возможно из-за усиления иммунного ответа при высвобождении антигенов в циркуляцию после гибели паразита [463].

У пациентов с нефротическим синдромом результаты лечения противоречивы, и

ухудшение функции почек может продолжаться, несмотря на удаление микрофилярий в результате терапии. С целью уменьшения нагрузки микрофиляриями и предупреждения

144

высвобождения антигенов, до назначения диэтилкарбамазепина примяли терапевтический аферез [464].

Частота возникновения, распространенность и естественное течение гломерулярных повреждений при различных формах филяриаза плохо документированы.

Как правило, эти заболевания обнаруживаются в областях с неудовлетворительным контролем за переносчиками инфекции и нехваткой медицинских учреждений. Тактика лечения также не изучена.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Требуются эпидемиологические исследования поражения почек в эндемических очагах филяриоза. Необходимо изучение влияния популяционной филярицидной терапии на течение почечных заболеваний.

НЕФРОПАТИИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МАЛЯРИЕЙ

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

При инфекции Plasmodium falciparum чаще развивается ОПП или пролиферативный ГН.

Хроническая инфекция протозойными малярийными паразитами Plasmodium malariae (и в меньшей степени Plasmodium vivax или ovale) ассоциирована с различными поражениями почек, включая МН и МПГН [465]. В прошлом эти поражения были известны под названием «нефропатии четырехдневной малярии» [465, 466]. Обычно поражение почек проявляется нефротическим синдромом, иногда с нарушением функции почек, и

характерно для маленьких детей. Полагают, что гломерулярное повреждение обусловлено отложением иммунных комплексов, содержащих антигены паразита, но и аутоиммунные механизмы также могут играть определенную роль. Клинические и морфологические проявления в разных странах различаются [467]. В наши дни такие варианты поражения встречаются гораздо реже, и у большинства детей в тропиках нефротический синдром обусловлен скорее БМИ или ФСГС, чем нефропатией, ассоциированной с малярией [467, 468]. В Африке в настоящее время HBV- и ВИЧ-инфекции и заболевания,

ассоциированные со стрептококком, также являются более частой причиной нефротического синдрома, чем нефропатия, ассоциированная с малярией [467-469].

Имеется ограниченное количество наблюдательных исследований, и отсутствуют РКИ, которые бы позволили предложить основанную на доказательствах стратегию лечения малярийной нефропатии. Пациентов с ГН и сопутствующей инфекцией

Plasmodium (обычно Plasmodium malariae), следует лечить соответствующими

145

антималярийными препаратами (такими как хлорохин или гидроксихлорохин) в течение времени, достаточного для эрадикации микроорганизма из крови и гепатолиенальной системы. Наблюдательные исследования показали улучшение со стороны клинических проявлений у некоторых - но не у всех - пациентов после успешной эрадикации паразитарной инфекции. Стероидная и иммуносупрессивная терапия, по-видимому, не играют никакой роли при малярийной нефропатии [465, 466], хотя контролированные исследования отсутствуют. У пациентов с нарушением функции почек может потребоваться уменьшение дозы хлорохина и гидроксихлорохина.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Требуется изучение частоты возникновения и распространенности нефропатии,

ассоциированной с малярией, и влияния на нее антималярийной терапии, особенно в эндемических регионах Западной Африки.

Необходимо проведение РКИ с целью изучения роли кортикостероидов и иммуносупрессивных препаратов в случаях, когда несмотря на эрадикацию малярийного паразита нефропатия, ассоциированная с малярией продолжает прогрессировать.

146

Глава 10: Иммуноглобулин-А нефропатия

ВВЕДЕНИЕ

Данная глава предлагает рекомендации по лечению первичной ИГАН. Лечение вторичных вариантов ИГАН в данном разделе не обсуждается. Финансовые последствия широкого применения данных Рекомендаций рассмотрены в Главе 2.

10.1: Первоначальная оценка риска прогрессирования заболевания почек

10.1.1: Обследовать всех пациентов с гистологически доказанной ИГАН для исключения причин вторичной ИГАН. (нет степени)

10.1.2: Оценивать риск прогрессирования по уровню протеинурии, артериального давления и рСКФ на момент установки диагноза и в течение периода наблюдения. (нет степени)

10.1.3: Для оценки прогноза могут использоваться гистологические изменения. (нет степени)

ПРЕДПОСЫЛКИ

ИГАН диагностируется при биопсии почки на основании доминирующего или ко-

доминирующего окрашивания на ИГ-А при иммуногистохимическом исследовании [470].

При этом должен быть исключен ВН. Интенсивность окрашивания на ИГ-А должна быть значительнее, чем «следовая». Распределение ИГ-А должно включать наличие окрашивания в мезангии, тогда как окрашивание капиллярных петель может быть положительным или отрицательным. Могут также присутствовать ИГ-М и ИГ-G, но их интенсивность не должна превышать интенсивность ИГ-А, за исключением преобладания ИГ-М в зонах склероза. Может также присутствовать С3 компонент комплемента.

Наличие С1q компонента комплемента в более чем «следовом» количестве требует исключения диагноза ВН.

ИГАН является наиболее часто встречающимся первичным ГН в мире.

Распространенность варьирует в различных географических регионах. В среднем ИГАН составляет 30-35% всех гломерулярных заболеваний в Азии, этот показатель может достигать и 45% [471]. В Европе ИГАН составляет 30-40% всех ГН. По последним данным в США ИГАН также является наиболее распространенной первичной гломерулопатией у молодых людей европеоидной расы [472].

Вторичная ИГАН встречается относительно редко. Цирроз печени, целиакия и ВИЧ ассоциированы со значительной частотой отложения депозитов ИГ-А. ИГАН может быть ассоциирована с рядом других заболеваний, включая герпетиформный дерматит,

серонегативные артриты (особенно анкилозирующий спондилит), мелкоклеточную

147

карциному, лимфомы (Ходжкинскую и Т-клеточные лимфомы, включая грибовидный микоз), диссеминированный туберкулез, облитерирующий бронхиолит, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит). Эти заболевания к моменту выполнения биопсии почки обычно находятся в стадии развернутых клинических проявлений. Обследование включает серлогические вирусные тесты (ВИЧ, HCV и HBV),

печеночные функциональные тесты и электрофорез сывороточных иммуноглобулинов.

ИГАН имеет широкий спектр клинических проявлений, варьирующих от изолированной микрогематурии до быстропрогрессирующего ГН. Поэтому оценка риска прогрессирования заболевания является задачей первой необходимости для определения тактики ведения, и сбалансированность рисков терапии достигается отбором пациентов с высоким риском прогрессирования. Определяющими тактику ведения исходами ИГАН являются почечная выживаемость и скорость снижения функции почек. Такая детерминанта, как смертность, в ранее проведенных исследованиях не изучалась, хотя резонно полагать, что развитие ХБП у этих больных повышает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность так же, как и при других ХБП.

ОБОСНОВАНИЕ

Имеется средняя степень доказательности в пользу предположения, что прогрессирующее ухудшение почечной функции ассоциировано с протеинурией

≥1г/сутки, в зависимости от ее уровня, и не зависит от других факторов риска

[474-477].

Имеется средняя степень доказательности чтобы предполагать благоприятный исход, если средний уровень протеинурии снижается до <1г/сутки [477].

Различается ли отдаленный прогноз у взрослых пациентов с протеинурией 0.5-

1г/сутки по сравнению с <0.5г/сутки, остается неясным. У детей, по мнению экспертов, целевая протеинурия составляет <0.5г/сутки на 1.73м² [478].

Имеется средняя степень доказательности, чтобы рекомендовать строгий контроль над уровнем артериального давления, поскольку он ассоциирован с лучшей почечной выживаемостью при хронических протеинурических нефропатиях,

включая ИГАН.

Имеется низкая степень доказательности, чтобы предполагать, что уровень СКФ в дебюте заболевания ассоциирован с риском развития тХПН. Однако исследования,

в которых оценивалась скорость изменения почечной функции, ставят под сомнение ее связь с исходной СКФ. Протеинурия, артериальное давление и данные

148

биопсии почки в дебюте заболевания ассоциированы с риском тХПН и удвоением

СКр.

Имеется низкая степень доказательности в пользу предположения, что такие

данные биопсии почки, как наличие и выраженность мезангиальной и

эндокапиллярной пролиферации, распространенные полулуния, фокальный и сегментарный, а также глобальный склероз, атрофия канальцев и фиброз интерстиция, ассоциированы с худшим прогнозом [470, 479]. Однако единого подхода к объективной оценке данных биопсии, который был бы валидирован и оценен проспективно, не существует.

Имеется средняя степень доказательности, чтобы предполагать, что ИГАН,

протекающая с микрогематурией и минимальной протеинурией является прогрессирующим заболеванием, и рекомендовать пожизненное наблюдение с

регулярным контролем АД и протеинурии [480].

Протеинурия является сильнейшим прогностическим фактором при ИГАН, имеется ее

«дозо-зависимый» эффект, который, как показали большие многоцентровые наблюдательные исследования, а также проспективные исследования, не зависим от других факторов. Порог, при превышении которого возникает риск прогрессирования, у

взрослых пациентов не уточнен; в некоторых исследованиях указан уровень 0.5 г/сутки

[481], тогда как в других исследованиях продемонстрирован высокий риск развития тХПН и более быстрый темп снижения почечной функции при среднем уровне протеинурии свыше 1г/сутки [474, 477]. В крупном наблюдательном исследовании было показано, что снижение протеинурии до <1г/сутки оказывало благоприятное воздействие на отдаленный исход при любом исходном уровне протеинурии: 1-2г/сутки, 2-3г/сутки или >3г/сутки

[477]. Использовались и другие суррогатные маркеры отдаленных исходов, такие как

50%-е снижение протеинурии [482]. У детей наблюдательные исследования также отчетливо показали взаимосвязь между уровнем протеинурии и исходом, но без определения порового уровня. Эксперты высказываются в пользу порогового значения

0.5г/сутки на 1.73м² для определения частичной ремиссии, и 0.16г/сутки на 1.73м² для полной ремиссии; эти пороговые значения использовались в РКИ [478, 483].

Неконтролируемая артериальная гипертензия в течение периода наблюдения ассоциирована с большей протеинурией и является предиктором быстрого снижения СКФ

[484, 485]. Как и при других протеинурических хронических гломерулопатиях, целевой уровень артериального давления составляет <130/80 мм рт.ст. у пациентов с протеинурией

>0.3г/сутки, и <125/75 мм рт.ст. при протеинурии >1 г/сутки [486, 487].

149

СКФ в дебюте заболевания устойчиво связана с риском развития тХПН. Не разрешенным остается вопрос – сопровождается ли снижение СКФ в дебюте дальнейшим ускоренным ухудшением функции почек; в двух наблюдательных исследованиях эту связь доказать не удалось [475, 488]. Протеинурия, артериальное давление и морфологические признаки должны иметь приоритет над исходной СКФ в оценке скорости снижения функции почек в будущем.

Множество исследований посвящено прогностическому значению морфологических изменений. Мезангиальная [489, 490] и эндокпиллярная пролиферация [479, 491],

распространенные полулуния [492-495], ФСГС [496, 497], глобальный гломерулосклероз,

атрофия канальцев и интерстициальный фиброз [479, 491, 493, 496] ассоциированы с более высокой скоростью нарушения функции почек и худшей почечной выживаемостью по данным однофакторного, а со временем и многофакторного анализов,

скорректированных для клинической оценки. Недавно разработанная Оксфордская классификация ИГАН продемонстрировала значение (i) мезангиальной гиперклеточности, (ii) сегментарного гломерулосклероза, (iii) эндокапиллярной гиперклеточности и (iv)

тубулярной атрофии/интерстициального фиброза, как независимых морфологических параметров, являющихся предикторами почечного исхода [479]. Эта классификация может стать стандартом, но требует валидации, прежде чем она может быть рекомендована для рутинной клинической практики. Также не было установлено, может ли такая классификация заболевания оказать влияние на выбор лечения.

Установлено, что ожирение является независимым фактором риска развития тХПН

[498], и снижение веса вызывает значительное уменьшение протеинурии [499]. В

нескольких наблюдательных исследованиях [500, 501] был показан повышенный риск более высокой протеинурии, более тяжелых морфологических изменений, и тХПН у пациентов ИГАН и избыточным весом (ИМТ >25 кг/м²)

Также были изучены другие факторы риска. Исходы заболевания не различаются в зависимости от пола пациентов [217]. У детей вероятность прогрессирования заболевания до тХПН меньше даже при одинаковых темпах снижения функции почек, по-видимому вследствие более высокой СКФ в дебюте заболевания. Различия в подходах к выполнению биопсии почки и в тактике лечения ограничивают возможность сравнивания педиатрической популяции с взрослой. Поскольку вышеуказанные факторы риска были валидированы как у детей, так и у взрослых, клиницистам следует учитывать в первую очередь эти факторы, а затем уже возраст пациента. Также остается не ясно, не являются ли географические или этнические различия в исходах следствием различного подхода к

150