новая папка / glomerulonephrities

Таблица 19 | Исследования при МН в педиатрии

ХПН – хроническая почечная недостаточность, тХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность, ММФ - микофенолата мофетил

С любезного разрешения от Springer Science+Business Media: Pediatr Nephrol. Membranous nephropathy in children: clinical presentation and therapeutic approach. 2010; 25:1419-1428.Menon S, Valentini RP [288]

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Отсутствие РКИ по лечению ИМН у детей делает рекомендации и предложения дискутабельными. Необходимо проведение РКИ с целью сравнения алкилирующих препаратов и КНИ в качестве инициальной терапии у детей с ИМН и нефротическим синдромом.

7.9: Профилактическое назначение антикоагулянтов при ИМН

7.9.1: Мы предлагаем проводить профилактическую антикоагулянтную терапию с использованием варфарина внутрь пациентам с ИМН и нефротическим синдромом при значительном снижении сывороточного альбумина (<2.5г/дл [<25г/л]) и наличии дополнительных факторов риска тромбозов. (2C)

ПРЕДПОСЫЛКИ

ИМН представляет особый риск развития венозной тромбоэмболии и спонтанных сосудистых тромбозов (таких как тромбоз глубоких вен или тромбоз/эмболия легочных артерий), более высокий по сравнению с другими заболеваниями, протекающими с нефротическим синдромом (см. Главу 1) [301-303]. Возможно, это относится и к другим первичным ГН, ассоциированным с тяжелым нефротическим синдромом, но доказательная база не достаточна. РКИ по изучению профилактической антикоагулянтной терапии при ИМН с нефротическим синдромом не проводились [301-303].

121

ОБОСНОВАНИЕ

Имеется очень низкая степень доказательности чтобы предлагать профилактическую антигоагулянтную терапию варфарином у пациентов с ИМН и тяжелым нефротическим синдромом. Однако на основании модели Маркова (моделирование ожидаемого соотношения риск/выгода), основанной на наблюдательных исследованиях,

профилактическая антикоагулянтная терапия должна рассматриваться в случаях когда концентрация сывороточного альбумина составляет <2.0-2.5г/дл (<20-25г/л) и имеется один или более признаков: протеинурия >10г/сутки; ИМТ >35кг/м2; тромбоэмболии в анамнезе у пациента, семейный анамнез тромбоэмболий с документированной генетической предрасположенностью; застойная сердечная недостаточность класс III или

IV NYHA; недавнее хирургическое вмешательство на брюшной полости или ортопедическое вмешательство; продолжительная иммобилизация [301-303].

Лечению варфарином всегда должно предшествовать кратковременное применение гепарина (фракционированного или не-фракционированного) в дозировке,

достаточной для удлинения времени свертывания. Может потребоваться коррекция дозы фракционированного гепарина, если имеется нарушение функции почек. В связи с недостаточным опытом применения новых оральных или парентеральных антикоагулянтов при нефротическом синдроме, невозможно дать рекомендаций относительно их использования для профилактики тромбозов. Длительность профилактической антикоагулянтной терапии, необходимая для достижения оптимального соотношения риск/польза, не известна, представляется рациональным продолжать лечение до тех пор, пока у пациента сохраняется нефротический синдром с уровнем сывороточного альбумина <3г/дл (<30г/л).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Необходимо проведение РКИ для изучения профилактического применения варфарина у пациентов с ИМН и нефротическим синдромом с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений и без них.

122

Глава 8: Идиопатический мембранопролиферативный гломерулонефрит

ВВЕДЕНИЕ

В этой главе представлены рекомендации для МПГН предположительно неизвестной причины (идиопатического МПГН) у детей и взрослых. Финансовые последствия широкого применения данных Рекомендаций рассмотрены в Главе 2.

8.1: Оценка МПГН

8.1.1: Обследовать пациентов с гистологической (светооптической) картиной МПГН для выявления основного заболевания прежде чем решать вопрос о применении специфической терапии (см. Таблицу 20). (нет степени)

ПРЕДПОСЫЛКИ

МПГН — это морфологический «профиль» или «вариант повреждения», выявляемый методом световой микроскопии при многих заболеваниях (см. Таблицу 20) [304, 305]. У

пациентов, как правило, наблюдается нефротический синдром, артериальная гипертензия,

клубочковая гематурия и прогрессирующая почечная дисфункция [304, 305]. Обычно,

хотя и не всегда, наблюдается снижение концентрации компонентов комплемента в сыворотке крови (С3 и/или С4) [305, 306].

Таблица 20 | Заболевания, ассоциированные с гистологической картиной мембранопролиферативного ГН

Хронические инфекции (особенно гепатит C) Аутоиммунные заболевания (особенно ВН)

Моноклональные гаммапатии (особенно, болезнь отложения легких цепей и болезнь отложения моноклонального ИГ-G)

Нарушения регуляции комплемента (особенно дефицит фактора H) Хронические тромботические микроангиопатии и их последствия

ГН – гломерулонефрит, ВН – волчаночный нефрит

МПГН подразделяется на несколько типов в зависимости от локализации и выраженности депозитов, состоящих из иммуноглобулинов и/или комплемента.

Традиционная классификация, основанная на характере ультраструктурных изменений,

выделяет три типа МПГН: I, II или III. Однако в последнее время на смену этому подходу пришла новая классификация, базирующаяся на данных иммуномофрологического исследования [307, 308]. Тип I МПГН ассоциирован с наличием субэндотелиальных и мезангиальных электронно-плотных депозитов, содержащих иммуноглобулины и/или С3

[305, 309, 310], и чаще выявляется при хронических гепатитах В или С (см. Главу 9). Тип

II МПГН, с электронно-плотными интрамембранозными депозитами, содержащими только компоненты комплемента, и не содержащими иммуноглобулинов [305, 309],

123

известен как «болезнь плотных депозитов». Его этиология в настоящее время четко установлена и связана с наследственными или приобретенными нарушениями регуляторных белков комплемента [305, 311]. Остальные, еще более редкие варианты (III

тип МПГН), также диагностируются на основании изменений базальной мембраны клубочков и локализации электронно-плотных депозитов. Иммуномофрологические варианты выделяются и разграничиваются на основании депозиции иммуноглобулинов и/или С3 компонентов комплемента в клубочках. Те из них, при которых откладывается исключительно С3, получили название С3 гломерулонефрита [305, 307,308,311].

Лечение МПГН в большой степени зависит от четкой идентификации причин, с

которыми ассоциирован этот вариант повреждения (см. Таблицу 20). У некоторых пациентов в патогенез МПГН (I, II и III типов, а также С3 ГН) может вовлекаться С3-

нефритический фактор, представляющий собой аутоантитела к С3bВb компоненту комплемента [312,313].

Идиопатический МПГН диагностируют при исключении всех возможных причин,

вызывающих повреждение этого типа, причем обычно тогда, когда гистологически выявляется МПГН I типа. Идиопатический МПГН I типа редко наблюдается в развитых странах, но остается относительно распространенной, хотя в последнее время в меньшей степени, причиной нефротического синдрома в развивающихся странах, особенно в странах с эндемическими инфекционными заболеваниями [314].

ОБОСНОВАНИЕ

Учитывая гетерогенность причин и вариантов гистологического повреждения при МПГН, все пациенты с МПГН должны быть тщательно обследованы для исключения известных заболеваний, вызывающих этот тип повреждения, прежде чем может быть диагностирован идиопатический МПГН, и прежде чем может быть принято решение о специфической терапии.

8.2: Лечение идиопатического МПГН

8.2.1: В тех случаях, когда у взрослых пациентов и детей МПГН протекает с нефротическим синдромом и прогрессирующим снижением функции почек, и рассматривается как идиопатический, мы предлагаем в качестве инициальной терапии назначать циклофосфамид внутрь или ММФ в сочетании с низкими дозами кортикостероидов через день или ежедневно, на срок не более 6 месяцев. (2D)

124

ОБОСНОВАНИЕ

Имеется очень низкая степень доказательности, позволяющая предлагать использование иммуносупрессивных препаратов в сочетании с кортикостероидами для лечения идиопатического (тип I) МПГН, протекающего с нефротическим

синдромом и/или нарушением функции почек.

МПГН диагностируют при исключении всех известных причин, при которых может выявляться данная гистологическая картина. В случаях вторичного МКГН, т. е.

при установлении причины, вызвавшей такой вариант повреждения (см. Таблицу 20),

лечение должно быть направлено на устранение этой причины. Обзор доказательств,

касающихся лечения состояний, перечисленных в таблице 20, не входит в задачу настоящих Рекомендаций. В этом разделе рассматриваются только пациенты, у которых

не выявлено известных причин или патогенетических механизмов, которые могли бы вызвать гистологические повреждения, характерные для МПГН. У большинства из этих пациентов при электронной микроскопии выявляется I тип МПГН.

В большинстве ранних сообщений о лечении «идиопатического» МПГН, в анализ,

по всей вероятности, включались и нераспознанные случаи вторичного МПГН. Поэтому в настоящее время, с учетом современных представлений об иммунопатогенезе, результаты этих исследований должны быть интерпретированы с осторожностью [304, 305, 307, 308].

Истинный «идиопатический» МПГН в настоящее время встречается очень редко,

исключение составляют лишь некоторые развивающиеся страны, где распространены эндемические инфекционные заболевания. Результаты немногочисленных РКИ,

посвященных лечению МПГН у детей и взрослых, неоднозначны и противоречивы [304, 305]. Большинство этих исследований отличались некорректным дизайном и имели недостаточную статистическую силу, поэтому доказательная база рекомендаций по лечению идиопатического МПГН очень слабая. Сообщения, представленные ранее, об успехе комбинированной терапии аспирином и дипиридамолом в лечении идиопатического МПГН, позднее были опровергнуты [315, 316], и преимущества

«антитромбоцитарной» терапии при МПГН остаются сомнительными [317, 318].

В наблюдательных исследованиях и в единственном РКИ как будто бы наблюдался эффект при длительном назначении кортикостероидов в альтернирующем режиме у детей с «идиопатическим» МПГН, но результаты были неоднозначны, а в последующем не было проведено РКИ, подтверждающих этот эффект [319-322].

Преимущества иммуносупрессивной терапии (циклофосфамидом или ММФ), часто

в комбинации с высокими дозами стероидов (в/в или внутрь) никогда не были показаны в

125

РКИ. Однако небольшие наблюдательные исследования с коротким периодом наблюдения свидетельствовали об эффективности такого лечения, главным образом у пациентов с быстропрогрессирующим течением при наличии полулуний, либо у больных с прогрессированием заболевания на фоне персистирующего тяжелого нефротического синдрома [145, 317, 323-329]. Систематические ошибки, связанные с предпочтительной публикацией положительных результатов, могли сказаться и на этих сообщениях.

Прогрессирующая почечная недостаточность остается единственным показанием к иммуносупресивному лечению, но имеющаяся доказательная база эффективности и безопасности этого лечения слабая. Лечение случаев МПГН с наслоением распространенных полулуний и прогрессирующей почечной недостаточностью обсуждается в Главах 13 и 14.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Необходимо проведение РКИ с целью выяснения влияния кортикостероидов в комбинации с иммуносупрессивными препаратами, такими как циклофосфамид,

ММФ или ритуксимаб, при «идиопатическом» МПГН у взрослых и детей.

126

Глава 9: Гломерулонефриты, связанные с инфекциями

9.1: Мы предлагаем проведение адекватного лечения инфекционного заболевания и стандартные подходы к лечению почечных проявлений для следующих гломерулонефритов, связанных с инфекциями: (2D)

постстрептококковый ГН;

ГН при инфекционном эндокардите;

шунт-нефрит.

ВВЕДЕНИЕ

В этой главе представлены рекомендации по лечению ГН, связанных с инфекциями -

бактериальными, вирусными, грибковыми, протозойными и гельминтными (Таблица 21).

Финансовые последствия широкого применения данных Рекомендаций рассмотрены в Главе 2.

Таблица 21 | Инфекции, ассоциированные с гломерулонефритом

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

Прототипом ГН, обусловленного бактериальной инфекцией (называемого также постинфекционным ГН), является постстрептококковый ГН, он чаще всего встречается у детей после фарингита или кожной инфекции (импетиго), вызванных специфическим нефритогенным штаммом стрептококка, и обычно имеет благоприятный прогноз.

127

Однако в последние десятилетия спектр постинфекционных ГН значительно изменился. Частота постстрептококкового ГН, особенно в эпидемической форме, в

индустриальных странах существенно снизилась. В последних сообщениях о сериях наблюдений отмечается, что стрептококковая инфекция выявляется только в 28-47%

случаях острого ГН, тогда как Staphylococcus aureus или Staphylococcus epidermidis были выделены в 12-24% случаев, а Грам-отрицательные бактерии - до 22% случаев [330-332].

Инфекционный эндокардит и шунт-инфекции также часто ассоциированы с постинфекционным ГН. Более того, атипичный постинфекционный ГН возникает большей частью у иммуно-скомпрометированных взрослых, например при алкоголизме,

сахарном диабете, пагубном пристрастии к некоторым медикаментам. И если дети с типичным постстрептококковым ГН как правило спонтанно выздоравливают через несколько недель, прогноз у иммуно-скомпрометированных взрослых с постинфекционным ГН значительно хуже, полные ремиссии развиваются менее чем в 50%

случаев при длительном периоде наблюдения [333].

ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГН

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

Диагноз постстрептококкового ГН может быть установлен, если у пациента с клиникой острого ГН имеются указания на предшествующую стрептококковую инфекцию. Нефрит может возникнуть через 5-7 дней после стрептококкового тонзиллита, или через 4-6

недель после импетиго [334].

Природа нефритогенного стрептококкового антигена все еще остается не установленной [334-336]. Биопсия почки показана лишь в случаях сомнительного диагноза, либо для уточнения прогноза и/или обоснования необходимости терапии. При гистологическом исследовании выявляется картина острого эндокапиллярного ГН с мезангиальными и интракапиллярными гранулярными иммунными депозитами.

Клинические проявления острого нефритического синдрома обычно сохраняются не более 2 недель. Менее чем у 4% детей с постстрептококковым ГН имеет место массивная протеинурия, в редких случаях может развиться полулунный ГН с быстропрогрессирующим нарушением функции почек. Уровень С3 фракции комплемента обычно нормализуется спустя 8-10 недель после выявления инфекции. Персистируюшая более 3 месяцев гипокомплементемия может явиться показанием к нефробиопсии, если она не была выполнена до этого. При гипокомплементемическом ГН обычно выявляются гистологические изменения, характерные для МПГН.

128

Краткосрочный прогноз острой фазы постстрептококкового ГН у детей обычно благоприятен, в то время как у пожилых пациентов летальность, по данным некоторых сообщений, достигает 20%. Отдаленный прогноз постстрептококкового ГН все еще остается предметом обсуждения, хотя случаи развития тХПН в исследованиях с 15-летним периодом наблюдения составляют менее 1% (за исключением пожилых пациентов с персистирующей протеинурией, у которых отдаленный прогноз хуже) [333, 334].

При документированном подтверждении стрептококковой инфекции следует проводить лечение пенициллином (или эритромицином, если у пациента аллергия к пенициллину), с целью купирования стрептококковой инфекции и предупреждения инфицирования нефритогенным стрептококком родственников и иных лиц, находящихся в контакте с пациентом. При этом антибиотики не способствуют обратному развитию ГН,

так как вызванные иммунными комплексами повреждения клубочков уже успевают возникнуть к началу лечения.

Лечение острого нефритического синдрома, особенно у взрослых, требует госпитализации в случаях, когда имеется тяжелая артериальная гипертония или сердечная недостаточность. Гипертензия и отеки обычно разрешаются после восстановления диуреза. Взрослым пациентам при персистировании мочевого синдрома более 6 месяцев,

особенно если протеинурия превышает 1г/сутки, следует назначать иАПФ или БРА, как и при других протеинурических гломерулярных заболеваниях (см. Главу 2). Отдаленный прогноз хуже у тех пациентов, особенно взрослых, у кого протеинурия сохраняется более

6 месяцев [337].

Пульс-терапия метилпреднизолоном в/в может обсуждаться у пациентов с распространенными полулуниями и быстропрогрессирующим ГН, исходя из данных,

касающихся других типов быстропрогрессирующего и полулунного ГН, хотя доказательств, основанных на РКИ, нет.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Необходимо проведение РКИ для оценки эффективности лечения полулунного постстрептококкового ГН кортикостероидами.

Необходимо изучение природы стрептококкового антигена, как основы для развития иммунопрофилактической терапии.

129

ГН, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

Естественное течение ГН, ассоциированного с инфекционным эндокардитом, значительно изменилось в связи с изменением эпидемиологии этого заболевания и с использованием антибиотиков [337-340].

В США диагностируется приблизительно 40 случаев инфекционного эндокардита на миллион населения ежегодно, при этом возрастает заболеваемость среди людей старшего возраста и у лиц без предшествующего заболевания сердца, факторами риска являются в/в использование наркотиков, протезирование клапанов и врожденные пороки сердца. Ведущей причиной возникновения инфекционного в настоящее время стал

Золотистый стафилококк, пришедший на смену Зеленящему стрептококку. Частота ГН,

ассоциированного со стафилококковым (вызванным Staphylococcus aureus)

инфекционным эндокардитом, возросла с 22% до 78%, самый высокий риск заболевания отмечается при употреблении наркотиков внутривенно. Наиболее типичные гистологические находки - очаговый и сегментарный пролиферативный ГН, часто в сочетании с очаговыми полулуниями. У некоторых пациентов могут быть обнаружены диффузные эндокапиллярные повреждения с полулуниями или без них [337-340].

Ближайший прогноз ГН хороший, и во многом определяется эрадикацией инфекции на фоне применения в течение 4-6 недель правильно подобранной антибактериальной терапии.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ИССЛЕДОВАНИЙ

Необходимы многоцентровые исследования с целью выяснения частоты возникновения, распространенности и отдаленного прогноза ГН, ассоциированных с инфекционным эндокардитом.

ШУНТ-НЕФРИТ ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

Шунт-нефрит представляет собой иммунокомплексный ГН, возникающий как осложнение хронического инфицирования вентрикуло-атриальных или вентрикуло-югулярных шунтов, установленного в связи с гидроцефалией [341].

Диагноз основывается на клинических признаках заболевания почек (наиболее часто микрогематурия, протеинурия, нередко нефротического уровня, иногда повышение уровня СКр и артериальная гипертензия) при длительной лихорадке или признаках

хронической инфекции у пациентов с вентрикуло-сосудистыми шунтами,

130