Особливості проведення клінічного дослідження.

В основі планування та організації клінічного дослідження лежить дизайн дослідження - це загальний план дослідження, опис того, як дослідження буде проводитися. Є основні типи досліджень - когортне дослідження і дослідження «випадок-контроль» та ін..

У когортному дослідженні виділену групу людей (когорту) спостерігають протягом деякого часу. Стан пацієнтів в різних підгрупах даної когорти, тих, хто піддавався або піддавався (або піддавався різною мірою) лікуванню досліджуваним препаратом, порівнюються.

У проспективному когортному дослідженні спочатку складається план дослідження та визначається порядок збору та обробки даних, потім складаються когорти, проводиться дослідження та аналізуються отримані дані.

У ретроспективному когортного дослідження когорту підбирають за архівними записами і простежують стан здоров'я пацієнтів з моменту початку спостереження за пацієнтом по теперішній час.

У дослідженні «випадок-контроль» порівнюють людей з певним захворюванням з людьми з цієї ж популяції, не страждають даним захворюванням, щоб виявити зв'язки між клінічним результатом і попереднім впливом певних ризикогенних факторів.

Існують і інші типи спостережних проектів - наприклад, cross-sectional observational study (одномоментне епідеміологічне дослідження) та ін..

Еталонним дизайном клінічних досліджень є рандомізовані контрольовані подвійні сліпі дослідження. Процедура рандомізації означає, що пацієнти розподіляються за групами лікування випадковим чином і мають однакову можливість отримати досліджуваний або контрольний препарат. Призначений хворому курс лікування зазвичай надає ефект незалежно від того, отримує він активний препарат чи ні. Ефект плацебо повинен прийматися до уваги. Сьогодні застосовуються дві основні технології контролю - плацебо - контроль і активний контроль. Плацебо-контроль означає , що пацієнтам у контрольній групі дають плацебо-продукт, який не містить активного початку, який за формою, кольором , смаком, запахом повністю імітує досліджуваний препарат. Якщо для контролю застосовується активний метод лікування, то досліджуваний препарат порівнюється з уже відомою і широко застосовується на сьогоднішній день терапією (так званим «золотим стандартом»).

Протокол дослідження. Протокол - це документ, який описує мету, завдання, схему, методологію, статистичні аспекти та організацію дослідження.

Будь-яке клінічне дослідження починається з розробки протоколу. Це найважливіший документ клінічного дослідження. Вивчивши протокол, уповноважені органи охорони здоров'я та етичні комітети оцінюють адекватність поставлених наукових завдань і методичних підходів, ефективність заходів щодо захисту прав учасників дослідження і приймають рішення про можливість проведення клінічного дослідження. Під час дослідження протокол служить керівництвом для дослідників. Він дозволяє уніфікувати роботу дослідницьких центрів по всьому світу. Після закінчення дослідження протокол є основою для проведення статистичного аналізу та документом, на підставі якого дослідження перевіряють аудитори та інспектори уповноважених органів охорони здоров'я.

Протокол великого дослідження може розроблятися кілька років, участь у роботі над ним беруть не тільки співробітники компанії-спонсора, а й зовнішні консультанти. Формат і зміст протоколу клінічного дослідження, що спонсорується фармацевтичною компанією, в США, Японії і Європі стандартизований - він повинен відповідати положенням ICH GCP. Регуляторні органи в Канаді та Австралії також слідують в своїй роботі посібникам.

Етапи (фази) клінічних досліджень

Доклінічні дослідження включають в себе дослідження in vitro (лабораторні дослідження в пробірках) і дослідження in vivo (дослідження на лабораторних тварин), в ході яких досліджуються різні дози тестованих речовини, щоб отримати попередні дані про фармакологічні властивості, токсичності, фармакокінетики і метаболізмі досліджуваного препарату. Доклінічні дослідження допомагають фармацевтичним компаніям зрозуміти, чи варто досліджувати речовину далі. Дослідження за участю людей можна починати, якщо дані , отримані в ході доклінічних досліджень, доводять, що препарат може застосовуватися для лікування захворювання, якщо препарат достатньо безпечний і дослідження не піддають людей непотрібному ризику.

Процес розробки лікарського препарату часто описується як послідовне проведення чотирьох фаз клінічних досліджень. Кожна фаза - це окреме клінічне дослідження, для реєстрації препарату може знадобитися кілька досліджень в рамках однієї і тієї ж фази. Якщо препарат успішно проходить випробування в перших трьох фазах, він отримує реєстраційне посвідчення. Дослідження IV фази - це після реєстраційного дослідження.

1 фаза (вихідний тест). У дослідженнях I фази зазвичай беруть участь від 20 до 100 здорових добровольців. Іноді висока токсичність препарату ( наприклад , для лікування онкологічних захворювань та СНІДу ) робить проведення таких досліджень у здорових добровольців неетичним. Тоді вони проводяться за участю пацієнтів, що страждають відповідним захворюванням. Зазвичай дослідження фази I проводяться в спеціалізованих установах, де є необхідне обладнання і спеціально навчений персонал. Дослідження фази I можуть бути відкритими, в них також може використовуватися такий метод контролю, як контроль вихідного стану. Крім того, вони можуть бути рандомізованими і сліпими. Мета досліджень I фази - встановити переносимість, фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри, а іноді й дати попередню оцінку безпеки.

У ході фази I досліджуються такі показники, як абсорбція, розподіл, метаболізм, екскреція, а також краща форма застосування та безпечний рівень дозування. Фаза I зазвичай триває від декількох тижнів до 1 року. За участь у дослідженні виплачується винагорода. Є різні типи досліджень фази I:

Дослідження багаторазових наростаючих доз (Multiple Ascending Dose studies, MAD) - це дослідження, які проводяться, щоб краще зрозуміти фармакокінетику і фармакодинаміку препарату при багаторазовому введенні. У ході таких досліджень група пацієнтів отримує низькі дози препарату багаторазово. Після кожного введення проводиться забір крові та інших фізіологічних рідин, щоб оцінити, як ліки поводиться в людському організмі. Доза поступово підвищується в наступних групах добровольців - до заздалегідь певного рівня.

2 фаза. Оцінивши фармакокінетику і фармакодинаміку, а також попередню безпеку досліджуваного препарату в ході досліджень фази I, компанія- спонсор ініціює дослідження фази II на більшій популяції ( 100-500 чоловік). Дизайн досліджень фази II може бути різним , включаючи контрольовані дослідження та дослідження з контролем вихідного стану . Наступні дослідження зазвичай проводяться як рандомізовані контрольовані , щоб оцінити безпеку та ефективність препарату за певним показанням. Дослідження фази II зазвичай проводяться на невеликій гомогенної ( однорідної ) популяції пацієнтів , відібраної за жорстким критеріям.

Важлива мета цих досліджень - визначити рівень дозування і схему прийому препарату для досліджень фази III. Дози препарату , які отримують пацієнти у дослідженнях фази II, зазвичай (хоча й не завжди) нижче , ніж найвищі дози , які вводилися учасникам в ході фази I. Додатковим завданням в ході досліджень фази II є оцінка можливих кінцевих точок , терапевтичної схеми прийому ( включаючи супутні препарати) та визначення таргетной групи (наприклад , легка форма проти важкої ) для подальших досліджень у ході фази II або III .Іноді фаза II ділиться на фазу IIA і фазу IIB.

Фаза II А - це пробні дослідження , сплановані для визначення рівня безпеки препарату на відібраних групах пацієнтів з певним захворюванням або синдромом. У завдання дослідження може входити визначення чутливості пацієнтів до різних доз препарату залежно від характеристик групи пацієнтів , частоти прийому , дози і пр.Фаза IIB - це чітко регульовані дослідження , сплановані для визначення ефективності та безпеки впливу препарату на пацієнтів з конкретним захворюванням . Основним завданням цієї фази є визначення оптимального рівня дозування для проведення III фази.

У деяких дослідженнях фази I і II об'єднані , так що тестуються як ефективність , так і безпечність препарату.У фазі II обов'язково наявність контрольної групи , яка за складом та кількістю пацієнтів не відрізняється від групи, що одержує досліджуваний препарат. Пацієнти в двох групах повинні бути порівняні за статтю, віком і попередньому фонового лікуванню. При цьому ефективність і переносимість нового препарату порівнюють або з плацебо, або з іншим активним препаратом , який є « золотим стандартом» у лікуванні даного захворювання.

3 фаза. Дослідження фази III - це рандомізовані контрольовані мультицентрові дослідження за участю великої популяції пацієнтів ( 300-3 000 або більше, залежно від захворювання). Ці дослідження сплановані таким чином , щоб підтвердити попередньо оцінені в ході фази II безпеку та ефективність препарату для певного свідчення у певній популяції . У дослідженнях фази III також може вивчатися залежність ефекту від дози препарату або препарат при застосуванні у більш широкій популяції , у пацієнтів із захворюваннями різного ступеня тяжкості або в комбінації з іншими препаратами.

Іноді дослідження III фази тривають , коли документи на реєстрацію у відповідний регуляторний орган уже подані. У такому випадку пацієнти продовжують отримувати жізнеспасающіх препарат , поки він не буде зареєстрований і не надійде в продаж. Для продовження досліджень можуть бути й інші причини - наприклад , бажання компанії -спонсора розширити показання до застосування препарату (тобто показати , що препарат працює не тільки при зареєстрованих показаннях , а й при інших показаннях або на інших групах пацієнтів , а також отримати додаткову інформацію про безпеку ) . Дослідження подібного роду класифікуються іноді як фаза IIIB .Підтвердивши ефективність і безпечність препарату в ході досліджень фази III , компанія формує так зване реєстраційне досьє препарату , в якому описуються методологія і результати доклінічних і клінічних досліджень препарату , особливості виробництва , його склад , термін придатності. Сукупність цієї інформації являє собою так зване "реєстраційне досьє" , яке представляється в уповноважений орган охорони здоров'я , що здійснює реєстрацію (у кожній країні - свій).

На розвинених ринках рекомендація до широкого клінічного застосування вважається обгрунтованою при дотриманні наступних умов:препарат більш ефективний, ніж відомі препарати аналогічної дії,володіє кращу переносимість при порівнянній з уже відомими препаратами,ефективний у тих випадках, коли лікування вже відомими препаратам безуспішно,економічно вигідніший,простий у застосуванні,має більш зручну лікарську форму,володіє синергичним дією при комбінованої терапії, не підвищуючи токсичності.

4 фаза. Фаза IV також відома як післяреєстраційного дослідження . Це дослідження , що проводяться після реєстрації препарату відповідно до затверджених показаннями . Це дослідження , що не були потрібні для реєстрації препарату , проте необхідні для оптимізації його застосування. Вимога про проведення цих досліджень може виходити як від регуляторних органів , так і від компанії- спонсора. Метою цих досліджень може бути, наприклад , завоювання нових ринків для препарату ( наприклад, у випадку , якщо препарат не вивчався на предмет взаємодії з іншими препаратами) . Важливе завдання фази IV - збір додаткової інформації з безпеки препарату на досить великій популяції протягом тривалого часу.

Також в числі цілей фази IV може бути оцінка таких параметрів лікування, як терміни лікування , взаємодія з іншими препаратами або продуктами харчування , порівняльний аналіз стандартних курсів лікування , аналіз застосування у хворих різних вікових груп , економічні показники лікування та віддалені результати лікування (зниження або підвищення рівня смертності серед пацієнтів , які тривалий час приймають даний препарат). Крім інтервенційних досліджень IV фази ( в яких препарат використовується за зареєстрованим показанням , але схема обстеження та ведення пацієнта визначається протоколом дослідження і може відрізнятися від рутинної практики) , після схвалення застосування препарату в країні можуть проводитися післяреєстраційного спостережні ( неінтервенційних ) дослідження . У таких дослідженнях збирається інформація про те , як препарат застосовується лікарями в їх повсякденній клінічній практиці , що дає можливість судити про ефективність і безпеку препарату в умовах «реального життя ».

Якщо в ході досліджень IV фази або постреєстраційних спостережних досліджень виявляться рідкісні , але небезпечні побічні ефекти , то препарат може бути знятий з продажу , його застосування також може бути обмежена.Поділ на фази - загальноприйнятий , але приблизний спосіб класифікації клінічних досліджень , оскільки одне і те ж дослідження може проводитись на різних фазах. Наприклад , незважаючи на те що фармакологічні дослідження зазвичай проводяться під час фази I , багато з них ініціюються на кожній з трьох фаз , але при цьому все одно іноді позначаються як дослідження фази I. Результати , отримані в ході якого-небудь дослідження , часто тягнуть за собою коригування всього плану досліджень. Наприклад , результати підтверджує терапевтичного дослідження можуть зажадати додаткових фармакологічних досліджень за участю людини.