4.2.Теоретические вопросы к занятию:

1. Понятие о лейкозе, его отличие от лейкоцитоза.

2. Принципы классификации острого лейкоза. Основные виды и формы острого лейкоза.

3. Основные методики гематологических исследований, используемые для диагностики острого лейкоза.

4. Лейкемичние и алейкемичние формы лейкоза.

5. Характеристика состояния органов кроветворения и картины периферической крови при недифференцированном лейкозе, его цитохимические характеристики.

6. Картина крови и кроветворения при остром миелоидном лейкозе. Понятие о лейкемичном провале. Цитохимические характеристики миелоидного лейкоза.

7. Картина крови и органов кроветворения при остром лимфоидном лейкозе, его цитохимические характеристики.

8. Изменение картины красной крови и количества тромбоцитов при остром лейкозе, их механизм.

9. Нарушение функций организма и его реактивности при остром лейкозе, их механизмы, возможные пути фармакокорекции.

10. Современные представления об этиологии и патогенезе острого лейкоза.

11. Терапия острого лейкоза (основные принципы).

12. Механизм действия цитостатиков.

13. Профилактика острого лейкоза.

4.3. Практические работы (задачи), которые выполняются на занятии:

1. Обследование больного с острым лейкозом.

2. Постановка предварительного диагноза.

3. Составление плана необходимых лабораторных и инструментальных исследований с целью

подтверждения предварительного диагноза.

4.Формулировка окончательного диагноза согласно классификации.

5. Обсуждение принципов дифференциальной терапии больного, учитывая стадию болезни и

наличия осложнений.

6. Выписывание рецептов больному.

7 .Обсуждение прогноза для больного, вопросов медицинской реабилитации и трудоустройства.

8. Вопросы профилактики.

Содержание темы

Острая лейкемия - это опухолевый процесс с первичной локализациею в костном мозге, характеризующийся пролиферацией и аккумуляцией морфологически незрелых клеток (бластов), которые происходят из лейкемически-трансформированных гемопоэтических клеток-предшественников миелоидного или лимфоидного ряда.

Эпидемиология. Острые лейкемии впервые описаны Вирховым в 1845 г. Острая лейкемия довольно редкое заболевание - 3% всех злокачественных опухолей. На заболеваемость острой лейкемии приходится 3,5-5 случаев на 100 тыс. населения в год, 75% всех случаев диагностируется у взрослых, соотношение миелоидных и лимфоидных лейкемий 1: 3.

Классификация. Общепринятым является разделение на миелоидные и лимфоидные лейкемии зависимости от происхождения бластов. Это позволяет проводить прицельную терапию для каждого вида острой лейкемии и прогнозировать течение заболевания. На сегодня в Украине рабочей классификацией является FAB-классификация, принятая группой гематологов Франции, Америки, Великобритании в 1976 p., базирующаяся на цитоморфологических и частично цитохимических критериях. Эта классификация изначально выделяет две группы острых лейкемий - миелоидные и лимфоидные.

Миелоидная лейкемия делится на:

М0 - ОМЛ недифференцированная;

М1 - ОМЛ без признаков созревания;

М2 - ОМЛ с признаками созревания;

М3 - острая промиелоцитарна лейкемия;

М3м - микрогранулярна промиелоцитарна лейкемия;

М4 - острая миеломонобластна лейкемия;

М4е - эозинофильный вариант острой миеломонобластной лейкемии;

М 5а - острая монобластна лейкемия без признаков созревания;

М 5б - острая моноцитарная лейкемия с признаками созревания;

М6 - острая еритромиелобластна лейкемия;

М7 - острая мегакариобластна лейкемия.

Острый лимфобластный лейкоз делится на:

L1-с преобладанием малых лимфобластов (чаще у детей);

L2 - большие гетерогенные лимфобласты, которые чаще наблюдаются у взрослых;

L3 - большие лимфобласты, напоминающие клетки при лимфоме Беркитта (редкий вариант). Приведенная классификация является рабочей и используется как в Украине, так и в других странах СНГ и Европы.

Основные цитохимические характеристики балластных клеток при острых лейкемиях.

Форма острой лейкемии	Полиса­хариды	р-Глю-курони-даза	Фосфо-липиды	Перок-сидаза	Хлораце-татестераза	Неспецифическая естераза	Кислые сульфатированных мукополисахариды
Миелобластные	-	-	+	+	+	-	-
Миеломонобластна	-	-	+	+	+	+	-
Монобластна	-	-	-	-	-	+	-
Промиелоцитарна	+	+	+	+	+	+	+
Эритробластна	+	-	-	-	-	-	-
Лимфоблас­тна	+	+	-	-	-	-	-
Недифференцированная	-	-	-	-	-	-	-

Клиника. Острая лейкемия не имеет патогномоничных симптомов или синдромов. Клинические проявления связаны с поражением костного мозга опухолевым процессом и вытеснением при этом нормальных ростков кроветворения (эритроидной, гранулоцитарного, мегакариоцитарного), а также с развитием позакистковомозкового кроветворения. Возможны проявления болезни с преимущественным клиническим синдромом, или их комбинация:

* анемический синдром;

* геморрагический синдром;

* инфекционный синдром:

* язвенно-некротический синдром;

* интоксикационный синдром;

* миелопролиферативный синдром.

Неврологические нарушения при остром лейкозе обусловлены специфичной инфильтрацией в ЦНС - нейролейкозом. При остром лимфобластном лейкозе нейролейкоз наблюдается в 32 - 80% больных, миелобластным - в 8%, других вариантов заболевания - еще реже.

Стадии острого лейкоза:

- первая атака;

- ремиссия (полная или неполная)

- выздоровление (состояние полной клинико-гематологической ремиссии длительностью не менее 5 лет);

- рецидив (который за счет, уточнения локализации очага при локальном рецидиве).

- терминальная

Диагностика. Объективные данные позволяют заподозрить острой лейкемией, но острая лейкемия не имеет патогномоничных клинических синдромов. Поэтому диагностика острой лейкемии - морфологическая. Первым этапом, который позволяет заподозрить, а в ряде случаев и подтвердить, диагноз острой лейкемии, является общий анализ крови, в котором проявляются: кроме анемии и тромбоцитопении, характерные изменения количества лейкоцитов в широких пределах - от нескольких сотен до сотен тысяч в 1 мкл, причем преобладают клеточные формы с нормальным и пониженным (лейкопения и сублейкемия) количеством лейкоцитов. Основной диагностический критерий - наличие в периферической крови бластных кроветворных клеток, которые идентифицируют в световом микроскопе при окраске по Романовскому - Гимзе по специфической нежно-сетчатой (лептохроматичною) структурой ядра, которое почти всегда содержит одно или несколько ядрышек. Бластные клетки преобладают в лейкоцитарной формуле. Зрелые гранулоциты проявляются в виде единичных палочкоядерных и сегментоядерних нейтрофильных гранулоцитов.

Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отображает лейкемический провал в кроветворении, характерный для острого лейкоза. Лишь в единичных случаях количество бластных клеток не превышает 10-20%.

В гистологическом препарате трепанату подвздошной кости определяют генерализованное разрастание молодых клеточных элементов или отдельное их скопления. На сегодня к реакциям, позволяющие достоверно разграничить острый лейкоз миелоидного и лимфоидного происхождения, следует отнести определение пероксидаз, неспецифической эстеразы и РAS-реакцию. Для уточнения формы и варианта острого лейкозу применяют более широкий комплекс цитохимических методов.

На современном этапе рекомендовано исследование бластов имунофенотипуванням, что позволяет верифицировать субтип отрой лейкемии в 98% случаев, даже при незначительном количестве бластов. Этот метод эффективен, но имеет и свои недостатки: не разработаны моноклональные антитела для всех типов рецепторов, существующие при острой лейкемии (моноцитарного, эритробластичного ряда).

Дифференциальная диагностика. Дифференциальная диагностика проводится при наличии панцитопении, что может наблюдатся при многих заболеваниях, как относительно доброкачественных, так и злокачественных:

1) железодефицитная анемия тяжелой степени;

2) В 12-и фолиевой-дефицитная анемия за счет нарушения пролиферации и дифференциации в костном мозге;

3) апластическая анемия;

4) применение больших доз цитостатиков или облучения;

5) некоторые лейкемии и предлейкемичные состояния (острая лейкемия, миелодиспластический синдром, идиопатический миелофиброз, волосатоклеточная лейкемия, множественная миелома;

6) гиперспленизм (повышенная функциональная активность селезенки); особенно часто наблюдается при хронических заболеваниях печени (гепатиты, циррозы);

7) метастатическое поражение костного мозга злокачественными новообразованиями. Особенно часто метастазируют в костный мозг злокачественные опухоли молочной и предстательной железы, бронхов, легких;

8) панцитопения;

9) некоторые хронические инфекции (туберкулез, сепсис и т. п.) как результат интоксикации костного мозга.

Лечение состоит из индукции ремиссии, консолидации (закрепления) ремиссии и поддерживающей терапии. Кроме того, проводят профилактику нейролейкемии на протяжении всего времени индукции ремиссии, консолидации и периода ремиссии. Для индукции ремиссии используют схемы полихимиотерапии, которые составлены по гистогенезу опухолевой клетки и фазе клеточного цикла. Основными препаратами является винкристина, L-аспарагиназа, даунорубцин, циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин, тиогуанин в разных комбинациях. Оптимальной стандартизированной терапией считают программу (4 - 6 недельная схема), содержащий 3 препараты: винкристина, преднизолон и 1 из противоопухолевых антибиотиков (рубомицин, даунорубицин, адриабластин). Эффективность этой программы подтверждается прежде лучшими показателями полных ремиссий и выживаемости больных. Профилактику нейролейкемии осуществляют по общим правилам. На следующий день после диагностической стернальной пункции делают диагностическую спинномозговую пункцию с введением метотрексата в дозе 12 мг/м2 (но не более 15 мг). В дальнейшем ендолюмбальне введения метотрексата проводят каждые 2 недели в период индукции и курса консолидации. Профилактику нейролейкемии продолжают с 1-й недели ремиссии по цитологически нормального состава спинномозговой жидкости (цитоз менее 10 клеток в 1 мкл) и отсутствии бластных клеток. Больным, при наличии донора в период ремиссии, после индукцийной терапии рекомендована аллотрансплантация костного мозга. В дальнейшем возможна аутотрансплантация периферичних стволовых гемопоэтических клеток или поддерживающая терапия. Трансплантация костного мозга или гемопоэтических клеток не проводится при наличии относительно благоприятных цитогенетических аномалий- t(8:21)(q22: q22), inv (16)(р13:q22), t(15:17). Сравнение эффективности различных путей лечения свидетельствует, что самый низкий процент рецидивов и продолжительное время, свободное от болезни, - у больных после аллотрансплантации костного мозга. Результаты аутотрансплантации и високодознои консолидирующей терапии сходны между собой, хотя в последнем случае частота рецидивов является несколько выше. Отдельным пунктом является сопроводительная терапия больных на гемобластозы, поскольку современное лечение острых лейкемий - это применение цитостатических препаратов в адекватной дозе и за определенный промежуток времени с целью полного и быстрого уничтожения патологического клона. При этом возникают многочисленные осложнения, требующие лечения или профилактики.

Профилактика:

обеспечение адекватного сосудистого доступа, профилактика синдрома массивного лизиса опухолевых клеток (форсированный диурез, аллопуринол);

профилактика флебитов;

профилактика тошноты и рвоты;

профилактика геморрагических осложнений (заместительная трансфузия тромбоцитов на уровне 20 х 109 / л);

профилактика и лечение анемического синдрома (заместительные трансфузии для поддержания уровня гемоглобина 75-80 г / л без признаков гипоксии);

профилактика электролитных нарушений;

профилактика коагуляционных нарушений (викасол при применении β-лактамных антибиотиков, которые нарушают метаболизм витамина К);

профилактика инфекционных осложнений (селективная деконтаминация кишечника, обработка полости рта, санитарно-гигиенические мероприятия).

Материалы для самоконтроля (прилагаются)

Литература.

1. Перехрестенко П.М., Ісакова Л.М., Третяк Н.М., Лисенко Д.А., Бондарчук С.В. Лекції з гематології. – К.: Нора-Прінт, 2005. – 125с.

2. Г.Д. Симбирцева Краткий курс клинической гематологи. – Винница, 1998. – 83 с.

3. Н.М. Середюк. Госпітальна терапія. – К.: Здоров’я, 2003. – 1175с.

4. Сімейна медицина. Том 1. Книга 2.- К.: Здоров’я, 2006. – 567с.

5. Передерий В.Г., Ткач С.М. Основы внутренней медицины. Учебник.-Т.-1.-К, 2009.-С.486-502

Методическую разработку составил

Доцент В.П. Пархонюк