Регуляция репродуктивной функции

Регуляция репродуктивной функции осуществляется единой функциональной нейроэндокринной системой. Функциональная система должна обязательно включать в себя центральное — интегрирующее звено и пери­ферические (эффекторные, исполнительные) органы с различным количе­ством промежуточных звеньев.

В нейроэндокринной системе регуляции репродуктивной функции выде­ляют пять звеньев (рисунок 1), взаимодействующих по принципу прямой и обратной от­рицательной и положительной взаимосвязи, определяемой характером сигна­лов, поступающих с периферии. Ведущая роль в деятельности нейроэндокринных систем отводится отрицательным обратным свя­зям (рисунок 2).

Рисунок 1. Гормональная регуляция в системе гипоталамус – гипофиз – периферические эндокринные железы.

Физиология и патология менструального цикла в клиническом аспекте наиболее полно отражают состояние репродуктивной системы женщины.

Высшим уровнем регуляции репродуктивной системы являются струк­туры, составляющие акцептор результата действия. В них воспринимается результат действия всей системы и ее интеграция.

К этим структурам относятся высшие отделы нервной системы, миндале­видный комплекс, гиппокамп и другие гипоталамические структуры. Они влияют на функцию гипотала­муса и гипофиза, причем это влияние может быть стиму­лирующим и ингибирующим. Различные участки указанных структур стимулируют или тормозят секрецию и выброс гонадолиберинов и гонадотропинов, ускоряют или блокиру­ют овуляцию, ускоряют или задерживают половое разви­тие, повышают или снижают сексуальность.

Физиологичес­кие эффекты структур высше­го уровня регуляции осуще­ствляются через нервные и гу­моральные связи: мозговые нейротрансмиттеры (катехоламины, серотонин, ацетилхолин, ГАМК, глютаминовая кислота, энкефалины). Они определяют циркадные и цирхоральные рит­мы, которые являются ведущими в функционировании всей репродуктив­ной системы. Эндокринный гомеостаз организма поддерживается циркадной регуляцией гипоталамо-гипофизарной системы, состояние которой оп­ределяется циркадным выбросом нейротрансмиттеров.

Рисунок 2. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система; регуляция по типу положительной и отрицательной связи.

В структуре высшего звена регуляции репродуктивной функции рассматривается и эпифиз. Метилиндолы и пептиды, содержащиеся в эпифизе разделяются на три группы: нейрогипофизарные (аргинин — вазопрессин, аргинин — вазотонин, окситоцин, нейрофизин), воспринимающие информацию от мозга; аденогипофизарные (МСГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, ПРЛ), передающие информацию о регуляторной способности эндокринной системы; собственный гормон эпифиза — мелатонин, ингибирующий уровень ЛГ и ПРЛ. Освобождается мелатонин ритмично с уче­том времени суток (больше ночью) и сезонов года (больше зимой).

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус, в частности его гипофизотропная зона, состоящая из нейро­нов вентро- и дорсомедиальных аркуатных ядер, обладающих нейросекреторной активностью либеринов и статинов. Особая роль принадлежит люлиберину, фолиберину и пролактостатину — пролактинингибирующему фактору (ПИФ). Стимулируется выработка ПРЛ тиролиберином. Главная роль в ре­гуляции выделения ПРЛ принадлежит дофаминергическим структурам. Так, дофамин тормозит освобождение пролактина из лактофоров гипофиза, а его антагонисты (метилдофа, резерпин, аминазин) усиливают его вы­деление.

Цирхоральная нейросекреторная функция гипоталамуса, которая мо­дулируется импульсами из экстрагипоталамических структур и коры головного мозга, формируется в пубертатном возрасте и свидетельствует о зрелости нейросекреторных структур гипоталамуса. Регулируя гипофизарно-яичниковую подсистему, она запускает генеративную функцию. Следует также отметить, что определенную роль в выделении гормонов гипоталамусом, как и нейротрансмиттеров, играет уровень эстрадиола в крови.

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является гипофиз. В нем вырабатываются тройные гормоны периферических эндокрин­ных желез (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ) и др. Гонадотропины, взаимодей­ствуя между собой, оказывают влияние на функцию яичников. ФСГ сти­мулирует рост и созревание фолликулов, секрецию ими эстрогенов. Обра­зование и деятельность желтого тела контролируется ЛГ и ПРЛ. ПРЛ так­же контролирует рост молочных желез и процесс лактации. В то же время эстрогены ингибируют синтез и выброс ФСГ, а прогестерон — ЛГ и ПРЛ. Таким образом, в зависимости от концентрации и соотношения половых стероидных гормонов угнетается или активируется продукция соответст­вующих тропных гормонов гипофиза.

Периферические эндокринные органы (яичники, щитовидная железа, надпочечники) представляют четвертый уровень ре­гуляции репродуктивной функции. Основная роль принадлежит яичникам. В яичниках происходят процессы биосинтеза стероидов и развития фолликулов.

Фолликулогенез начинается в антенатальном периоде, закан­чивается в постменопаузальном.

Большинство фолликулов претерпевает атретические изменения, и только часть (до 10%) проходит полный цикл развития от примордиального до преовуляторного, затем после овуляции превращается в желтое тело. Доминантный фолликул в первые дни менст­руального цикла имеет диаметр 2 мм, к моменту овуляции достигает 20— 25 мм. Количество фолликулярной жидкости к овуляции достигает в 100 раз и более, а клетки гранулезы — до 50 млн. с 0,5 млн. В фолликулярной жидкости резко возрастает уровень гормонов, особенно эстрадиола и ФСГ, за счет чего отмечается пик ЛГ и происходит овуляция — разрыв базальной мемб­раны доминантного фолликула и кровотечение из капилляров тека-клеток. Процесс овуляции совершается с участием простагландинов (F2 и Е2), протеолитических ферментов, окситоцина и релаксина. На процесс овуляции влияют и внешние факторы, но главная роль отводится половым гормонам.

Повышается уровень люлиберина, затем на фоне увеличенной секреции эстрадиола и последующего пика ЛГ при повышенной чувствительности ги­пофиза к люлиберину и происходит овуляция. Накануне имеет место сниже­ние уровня ПРЛ. Затем начинается следующая фаза цикла — лютеиновая, или фаза желтого тела. Овуляция может проявляться кратковременными бо­лями в низу живота. Вскоре увеличиваются слизистые выделения из влага­лища, происходят падение базальной температуры с повышением ее уже на следующий день, увеличение уровня прогестерона и секреторная трансфор­мация эндометрия, а также другие изменения в различных органах и систе­мах организма. Все это лежит в основе методов диагностики овуляции и ря­да патологических состояний — тестов функциональной диагностики.

Развитие фолликулов с созреванием яйцеклетки и в последующем жел­того тела происходит одновременно с интенсивным процессом биосинтеза стероидных половых гормонов — эстрогенов, прогестерона и андрогенов. В первую фазу цикла в яичнике секретируется эстрадиола — 50—100 мкг/сут, прогестерона — 2—5 мг/сут, во вторую фазу — соответственно 200— 300 мкг/сут и 20—25 мг/сут, а к моменту овуляции — 400—900 мкг/сут эстрадиола и 10—15 мг/сут прогестерона. В яичниках синтезируются и андрогены (андростендион) до 1,5 мг/сут (или 0,15 мг/сут тестостерона). Столько же его образуется и в надпочечниках. В меньшем количестве тестостерон секретируется в яичниках и в большем — в коре надпочечников из дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата. Тестостерон путем ароматизации с помощью энзимов превращается в наиболее актив­ный андроген, количество которого в женском организме составляет 50—75 мкг/сут. Андрогены синтезируются в тека-клетках, а эстрогены — в гра­нулезных клетках, в том числе из андрогенов, поступающих из тека-клеток.

В гранулезных клетках фолликулов образуются также ингибин, тормозя­щий выделение ФСГ гипофизом, белковые вещества местного действия — окситоцин и релаксин, простагландины. Окситоцин оказывает лютеолитическое действие на желтое тело, а релаксин — токолитическое на миометрий.

Максимальная гормональная активность структур всех четырех уровней отмечается в периовуляторный период (до, во время и после овуляции). Не­однозначные, а иногда и противоречивые данные о локализации и содержании рилизинг-гормонов, как и гормонов, ниже расположенных структур, свидетель­ствуют о том, что функциональное состояние всех уровней регуляции следует рассматривать только в тесной взаимосвязи.

Так, секреторная функция гипота­ламуса по продукции рилизинг-гормонов зависит не только от нейротрансмиттерных механизмов, но и в значительной степени от информации, поступаю­щей с периферии об уровне циркулирующих в крови гормонов, от скорости их утилизации, что связано с активностью инактивирующих их ферментов. По­этому наличие в гипоталамических нейроцитах и аденоцитах гипофиза эстрогенных рецепторов (с учетом уровня эстрогенов в крови) не только влияет на продукцию гонадолиберинов, но и модулирует чувствительность к ним у гонадотропинов гипофиза.

Подобным же образом уровень стероидных гормонов определяет влияние рилизинг-гормонов на идентичные аденоциты гипофиза. При дефиците периферических гормонов клетки гипофиза становятся высоко­чувствительными и на аналогичную концентрацию рилизинг-гормона отвечают выбросом большого количества гонадотропинов. Нейротрансмиттерные же механизмы (с учетом уровня гормонов в крови) не только регулируют функцию гипоталамуса, но и осуществляют контроль за тропными гормонами гипофиза.

Влияние надпочечников на регуляцию репродуктивной функ­ции осуществляется через гормоны коры и мозгового вещества этих желез. Кора надпочечников имеет морфологическое сходство с корой яичников по происхождению из мезодермальных зачатков, что и определяет сходство их гормонов по химическому строению, а также по цикличности биосин­теза. Известно, что различные нарушения биосинтеза и метаболизма кортикостероидов приводят к патологии гормональной функции яичников и обусловливают многие гинекологические заболевания (синдром Иценко— Кушинга, склерополикистозных яичников и др.).

Роль щитовидной железы в регуляции репродуктивной функции отчетливо просматривается как в норме, так и особенно при ее функциональных нарушениях по типу гипер- и гипотиреоза. Избыток Т3 и Т4 приводит к увеличению ЛГ, подавлению овуляторного пика гормонов, недостаточности лютеиновой фазы, нарушениям менструального цикла и бесплодию. При дефиците тиреоидных гормонов снижается биосинтез ФСГ и ЛГ, угнетается функция яичников со всеми дальнейшими проявле­ниями их недостаточности.

Пятым уровнем репродуктивной системы являются половые органы и молочные железы женщины, а также кожа, кости и жировая ткань. В них реализуют свое действие половые стеро­идные гормоны, в связи, с чем эти органы являются органами-мишенями. Клетки этих тканей и органов имеют рецепторы половых гормонов, выде­ляют цитоплазменные (цитозолрецепторы) и ядерные рецепторы. Цитоплазменные рецепторы строго специфичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону, а ядерные могут быть акцепторами (наряду со стероидными гормонами) аминопептидов, инсулина и глюкагона.

Первой структурой, взаимодействующей со стероидными гормонами в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является не цитоплазма, а цитоплазматическая мембрана клеток-мишеней, в которой также содержатся рецепторы стероидных гормонов.

Рецепторы к половым гормонам обнаружены во всех структурах репродуктивной системы и в ЦНС. Содержание стероидных рецепторов и их ак­тивность в половых органах, и особенно в эндометрии, изменяются с уче­том фазы цикла, т.е. зависят от уровня гормонов в крови. Рецепторы в клетках яичников (к гонадотропинам), гипофиза (к рилизинг-гормонам) и гипо­таламуса (к нейротрансмиттерам) локализуются на клеточной мембране.

Гормон-рецепторные комплексы взаимодействуют с различными структурами клетки-мишени и посредством метаболических реакций про­являют конечные гормональные эффекты. В результате совершаются многочисленные изменения в половых органах и во всех структурах ре­продуктивной системы, которые характеризуются по периодам жизни жен­щины при различных физиологических и патологических состояниях.

Функционирование клеточных рецепторных систем генетически де­терминировано, что и определяет как время полового созревания, так и продолжительность периодов жизни женщины и деятельности ее репродуктивной системы.

Характеризуя нейроэндокринную систему регуляции репродуктивной функции женщины, важно учитывать биоритмы (суточные, месячные, годовые, сезонные, многолетние и т.д.). Коле­бания различных физиологических процессов, в том числе и генеративной функции, различаются по указанным периодам. Многие суточные ритмы колебаний выделения гор­монов связаны с деятельностью эпифиза, циркадные определяются гипота­ламусом и т.д. Нарушение привычного режима жизни при стрессовых ситу­ациях, резкие изменения климатических условий приводят к состоянию десинхроноза. Хотя эндокринные функции относятся к инертным системам, десинхронозы возможны и в них. Это может привести к различным нару­шениям репродуктивной способности и гинекологическим заболеваниям.