Лабораторно-практическое занятие № 16 Фармацевтический анализ лекарственных средств – галогенпроизводных углеводородов, спиртов, простых и сложных эфиров

Перечень лекарственных средств – галогенпроизводных углеводородов, спиртов, простых и сложных эфиров в соответствие с учебной программой:

• Хлорэтил / Aethylii chloridum

• Галотан / Halothanum

• Спирт этиловый / Spiritus aethylicus

• Глицерин / Glycerinum

• Эфир медицинский / Aether medicinalis

• Нитроглицерин / Nitroglycerinum

Лекарственные средства – галогенопроизводные ациклических алканов

Для медицины важную роль играют галогенопроизводные углеводородов, в которых один или несколько атомов водорода замещены на атомы галогенов (фтор, хлор, бром или йод). Каждый из этих элементов оказывает свое, особое, влияние на химические, физические и фармакологические свойства вещества.

Физиологическое действие галогенопроизводных углеводородов основано на том, что, обладая способностью растворяться в жирах, они вызывают физические и коллоидные изменения в липидах нервной ткани и тем самым производят анестетический эффект. Газообразные и жидкие галогенопроизводные углеводородов обладают наркотическим действием, причем более активным, чем незамещенные углеводороды. Наркотическая активность зависит от природы галогена. Хлорзамещенные производные являются более активными, чем соответствующие бромзамещенные, а последние в свою очередь более активны, чем йодопроизводные. Сила наркотического действия галогенпроизводных углеводородов, а также их токсичность зависит от степени галогенирования углеводорода. С увеличением числа галогенов в молекуле углеводорода возрастают его наркотические свойства, а вместе с этим токсичность.

В связи с прочным ковалентным связыванием с атомом углерода реакцией с раствором нитрата серебра галоген обнаружить не удается.

В химическом отношении галогенопроизводные углеводородов весьма реакционноспособны. Реакционная способность галогенов определяется характером связи углерод–галоген. Наличие в молекуле галогеноалканов электроотрицательного атома галогена приводит к перераспределению электронной плотности, в результате чего возникают два реакционных центра:

1. Электрофильный центр – атом углерода, связанный с галогеном.

Электрофильный центр возникает вследствие поляризации связи С-Наl и может подвергаться атаке нуклеофильными частицами (нуклеофильное замещение S_N). В качестве нуклеофилов могут выступать отрицательно заряженные ионы Н^- (гидрид-ион), Вr^-, Cl^-, I^- (галогенид-ионы) и т.д.

2. СН-кислотный центр – полярная связь С-Н у атома углерода в -положении к галогену.

Свойства ЛС галогенпроизводные углевоводородов описаны в таблице 16-1:

Таблица 16-1. Лекарственные средства галогенпроизводные углевоводородов

Лекарственное вещество Структурная формула	Описание Фармакологическая группа, применение
Хлорэтил Aethylii chloridum этил хлорид	Газообразный при комнатной температуре и давлении, но обычно сжимается до бесцветной, подвижной, легковоспламеняющейся и очень летучей жидкости. Обладает характерным эфирным запахом. Легко растворим в воде, смешивается с этанолом (96%) и эфиром. Хлорэтил применяют как местноанестезирующее средство для обезболивания поверхности ткани, уменьшения кожного зуда, лечения рожистого воспаления.
Галотан Halothanum (RS)-2-бромо-2-хлоро-1,1,1-трифтороэтан	Прозрачная, бесцветная, подвижная, тяжелая, негорючая жидкость. Мало растворимая в воде, смешивается с безводным этанолом и трихлорэтиленом. Применяется как наркозное ингаляционное, анальгезирующее, миорелаксирующее средство.

Хлорэтил / Aethylii chloridum

этил хлорид

С₂Н₅Cl Mr 64,5

Содержание действующего вещества должно составлять не менее 99,5% и не более 100,5%.

Определение подлинности

1. Инфракрасный спектр хлорэтила, снятый в области 2000-400см^-1, по положению и интенсивности полос пропускания должен соответствовать спектру стандартного образца:

2. В колбу с обратным холодильником помещают 5 мл 0,5 моль/л раствора KOH, 2-3 мл испытуемого р-ра, опускают колбу в кипящую водяную баню и кипятят в течение 10 минут: хлор, связанный ковалентной связью с органической молекулой, переходит в ионное состояние. После охлаждения прибавляют 5 мл воды. Раствор даёт характерную реакцию на хлориды.

Оценка чистоты

Для определения кислотности/щелочности 10 мл хлорэтила встряхивают с 10 мл ледяной воды, и оставляют до полного испарения этилхлорида. Оставшаяся жидкость (раствор А) должна иметь нейтральный рН.

Плотность хлорэтила, измеренная ареометром при 0⁰С, должна составлять 0,921-0,926 г/см³.

Температура кипения – Т_кип. = 12,0-12,5⁰С.

Недопустимыми примесями являются: этанол, хлорид ионы, органические примеси.

Определение примеси этанола: 5 мл раствора А нагревают с 10 мл 1 моль/л раствором NaOH и 10 мл 0,1 моль/л раствором йода: жёлтый осадок йодоформа не должен образовываться.

Определение хлорид ионов: к 5 мл раствора А добавряют раствор AgNO₃ – не должно наблюдаться опалесценции.

Органические примеси: при испарении этилхлорида не должно быть никаких посторонних запахов.

Количественное определение

В колбу с притертой пробкой, содержащую 25,0 мл 1 моль/л спиртового раствора КОН, помещают 1,5 мл охлажденного хлорэтила, быстро закрывают пробкой, и взвешивают. Пробку плотно закрепляют, и помещают колбу в водяную баню при комнатной температуре. Далее водяную баню нагревают до кипения и кипятят в течение 30 минут, и снова охлаждают до комнатной температуры. Колбу вынимают, открывают, добавляют фенолфталеин и оттитровывают избыток щелочи 1 моль/л раствором HCl.

1 мл 1 моль/л спиртового раствора KOH эквивалентен 64,51 мг С₂Н₅Cl.

Галотан / Halothanum

(RS)-2-бромо-2-хлоро-1,1,1-трифтороэтан

С₂НBrClF₃ Mr 197,4

Галотан под действием света медленно разлагается, поэтому для стабилизации добавляют тимол (0,01 %).

Определение подлинности

1.Температура кипения – Т_кип. = 49,0-51,0⁰С.

2.Плотность фторотана больше, чем плотность серной кислоты, поэтому после добавления 5 мл фторотана к 5 мл концентрированной серной кислоте, препарат должен находиться в нижнем слое.

Инфракрасный спектр галотана, снятый в области 4000-500см^-1, по положению и интенсивности полос пропускания должен соответствовать спектру стандартного образца:

3.Определение ковалентно связанных атомов галогенов проводят после минерализации: к 0,1 мл галотана добавляют к 2 мл 2-метил-2-пропанола, 1 мл раствора меди эдетеата, 0,5 мл концентрированного аммиака и 0,4 мл смеси, состоящей из 30% раствора H₂O₂ и 1,6 мл воды (раствор А).

Определение фторид-ионов: раствор А нагревают на водяной бане при температуре 50⁰С в течение 15 минут, охлаждают, добавляют 0,3 мл ледяной уксусной кислоты. К 1 мл полученного раствора добавляют 0,5 мл смеси, состоящей из свежеприготовленного раствора ализарина и циркония нитрата, раствор становится желтым.

Определение бромид-ионов: к 1 мл раствора А добавляют 1 мл буферного раствора рН 5,2, 1 мл фенолового красного, 9 мл воды и 0,1 мл раствора хлорамина Б, раствор становится сине-фиолетового цвета.

Определение хлорид-ионов: к 2 мл раствора А добавляют 0,5 мл смеси, состоящей из H₂SO₄ и воды в соотношении 25:75, 0,5 мл ацетона и 0,2 мл 50 г/л раствора KBrO₃, и взбалтывают. Далее нагревают на водяной бане при 50⁰С в течение 2 минут и охлаждают. Бромат калия в кислой среде является сильным окислителем, он окисляет бромид ионы, и они в дальнейшем не препятствуют открытию хлорид ионов:

К раствору добавляют 0,5 мл смеси, состоящей HNO₃ и воды в соотношении 1:1, и 0,5 мл раствора AgNO₃, выпадает белый осадок.

Фторид ионы не препятствуют обнаружению хлорид ионов, так как AgF растворим в воде.

Оценка чистоты

Кислотность/щелочность определяют индикаторным методом: к 20 мл галотана добавляют 20 мл воды, взбалтывают в течение 3-х минут. Далее отделяют водный слой и добавляют 0,2 мл раствора бромкрезолового пурпурного. Не более 0,1 мл 0,01 моль/л раствора NaOH или 0,6 мл 0,01 моль/л раствора HCl требуется для изменения цвета индикатора.

Плотность галотана должна составлять 1,872-1,877 г/см³.

Температура кипения – Т_кип. = 49,0-51,0⁰С.

Методом газовой хроматографии контролируют содержание летучих родственных примесей (не более 0,005%), содержание стабилизатора – тимола должно быть в пределах от 0,008% до 0,012%.

Недопустимыми примесями являются бромиды, хлориды и свободный бром, хлор.

Для определения примеси хлоридов и бромидов к 10 мл галотана добавляют 20 мл воды и взбалтывают в течение 3 минут. К 5 мл водного слоя добавляют 5 мл воды, 0,05 HNO₃ и 0,2 мл раствора AgNO₃ – не должно наблюдаться опалесценции.

Для определения примеси свободного хлора и брома к 10 мл водного извлечения (см. выше) добавляют 1 мл раствора KI и раствор крахмала – не должно быть синего окрашивания.

50 мл галотана выпаривают досуха на водяной бане, остаток сушат в печи при температуре 100-105⁰С в течение 2 часов. Остаток должен весить не более 1 мг.

Количественное определение не предусмотрено НД.