Лекарственные средства на основе платины
Как и все d-элементы платина образует комплексные соединения с координационным числом 4 и 6. Соединения платины оказывают противоопухолевое действие, препятствуя репликации ДНК. Препараты платины используются в онкологии в качестве химиотерапевтических агентов для лечения опухолей различной локализации и гистогенеза.
Цисплатин/ Cisplatinum
цис-диаминдихлорплатина
[PtCl2(NH3)2] Mr 300,0
Содержание действующего вещества в субстанции должно составлять не менее 97,0% и не более 102,0%.
Определение подлинности
Инфракрасный спектр субстанции, полученный методом прессования с калия бромидом в области 2000-500см-1, по положению и интенсивности полос пропускания должен соответствовать спектру стандартного образца цисплатина:
Подлинность цисплатина устанавливают методом ТСХ, используя пластины покрытые целлюллозой. Испытуемый раствор и раствор сравнения готовят, растворяя навеску субстанции в ДМФА. Подвижная фаза – смесь, состоящая из 10 объёмов ацетона и 90 объёмов ДМФА. Для обнаружения пятен пластинку опрыскивают 50 г/л раствором олова хлорида в смеси, состоящей из равных объёмов разведенной HCl и воды. Пятно на хроматограмме, соответствующее определяемому веществу должно быть идентично по положению, интенсивности окраски и размеру пятну стандартного образца цисплатина.
50 мг субстанции добавляют к 2 мл раствора NaOH, и выпаривают досуха.
Остаток растворяют в смеси, состоящей из 0,5 мл HNO2 и 1,5 мл HCl, и снова выпаривают досуха. При этом образуется платинохлористоводородная кислота, хорошо растворимая в воде, но при упаривании она выпадает в виде оранжевого осадка.
Осадок растворяют в 0,5 мл воды и добавляют 0,5 мл аммония хлорида, образуется желтый осадок хлорплатината аммония.
К 5 мл раствора цисплатина (1:2000) добавляют 2-3 капли раствора олова (II) хлорида (1:100), образуется коричневый осадок.
Цисплатина растворяют в растворе NaCl (9:1000). Далее готовят смесь, состоящую из полученного раствора цисплатина и 0,01 моль/л раствора HCl (1:2000). Полученный раствор поглощает свет в области от 200 нм до 400 нм.
Раствор субстанции (1:2000) даёт характерные реакции на хлориды.
Нефармакопейными реакциями являются:
реакция замещения лиганда в восстановительной среде, сопровождающаяся выделением аммиака:
реакция образование осадка металлической платины:
Оценка чистоты
Растворяют 25 мг субстанции в 25 мл 9 г/л растворе NaCl. Полученный раствор должен быть прозрачным, окраска не должна быть интенсивнее эталона цветности, указанного в ФС. рН этого раствора, измеренный немедленно после приготовления, должен быть в пределах от 4,5 до 6,0.
Родственные примеси определяют методом ТСХ.
Допустимой примесью является серебро (не более 2,5˟102 ppm), его содержание определяют методом атомно-абсорбционной спектроскопии.
Количественное определение проводят методом жидкостной хроматографии.
f-Элементы
f-Элементы приобрели важное значение при создании контрастных средств для магнитно-резонансной томографии. Примером таких лекарственных средств являются Магневист и Гадодиамид, содержащие f-элемент гадолиний (Gd). Лекарственные средства этой группы используются также для противоопухолевой терапии.
Гадолиний – это химический элемент, входящий в группу лантаноидов, относится к редкоземельным элементам. Ион Gd3+ обладает способностью намагничиваться во внешнем магнитном поле, проявляя парамагнитные свойства. Это свойство гадолиния используют в лучевой диагностике для получения информации о характере диффузии молекул магниторезонансного лекарственного соединения в биологических средах. При этом применяют метод ядерно-магнитного резонанса (ЯМР). На основе этого метода осуществляют компьютерную магнитно-резонансную томографию.
Таблица 14-2. Лекарственные средства ЛС f -элементов ПСЭ
Лекарственное вещество Структурная формула |
Описание Фармакологическая группа, применение |
Гадодиамид Gadodiamidum
[5,8-бис(карбоксиметил)-11-[2-метиламино)-2-оксиэтил]-3-оксо-2,5,8,11-тетраазатридекан-13-оат(3-)]гадолиний
|
Прозрачный от бесцветного до желтоватого цвета раствор. Неионное соединение. Водный раствор содержит 0,5 ммоль (287 мг) комплекса гадолиния гидрата в 1 мл. Осмоляльность — 789 мОсм/кг (что в 2,8 раза выше осмоляльности плазмы крови, вязкость 1,4 (при 37 °C). Магнитно-резонансное контрастное средство. Повышает контрастность изображения при магнитно-резонансном исследовании, т.к. атомы гадолиния, обладая парамагнитными свойствами, генерируют локальное магнитное поле, которое ускоряет реориентацию протонов окружающих молекул воды, индуцируемую магнитным полем аппарата. Увеличивает контрастность изображения тканей, облегчает визуализацию аномальных структур или образований в ЦНС. |
Магневист Magnevistum
[N,N-бис[2-[(карбоксиметил)](метилкарбамоил)метил]-амино]этил]глицинато(3-)]гадолиний в виде димеглюминовой соли |
Прозрачный раствор. Магнитно-резонансное контрастное средство. |
Гадодиамид / Gadodiamidum
[5,8-бис(карбоксиметил)-11-[2-метиламино)-2-оксиэтил]-3-оксо-2,5,8,11-тетраазатридекан-13-оат(3-)]гадолиний
C16H26GdN5O8 Mr 573,7
Содержание действующего вещества должно составлять не менее 97,0% и не более 103,0%.
Определение подлинности
Инфракрасный спектр гадобиамида снятый в области 2000-500см-1, по положению и интенсивности полос пропускания должен соответствовать спектру стандартного образца гадодиамида.
УФ-спектрофотометрия: гадодиамид массой около 600 мг растворяют в воде в мерной колбе на 100 мл, и доводят раствор до метки водой. 10 мл этого раствора разводят в мерной колбе на 100мл 0,2 моль/л раствором HNO3. Полученный раствор имеет максимум поглощения при длине волны 342 нм.
Оценка чистоты
Растворяют 15 г гадодиамида в воде, и доводят объём раствора до 50 мл тем же растворителем. Опалесценция полученного раствора не должна быть интенсивнее опалесценции эталонного раствора, указанного в ФС.
Допустимыми примесями являются: свободный Gd3+ (не более 0,3%), диэтилентриаминпентауксусная кислота бисметиламида (не более 0,7%), метиламин (не более 0,05%).
Методом газовой хроматографии определяют остаточные летучие растворители: ацетон, этилацетат, изопропилацетат (не более 0,2%) и родственные примеси (не более 0,5%),
Содержание гадолиния должно составлять от 26,0% до 29,0%.
Микробиологическая чистота: общее количество аэробных микроорганизмов должно быть не более 500 на грамм вещества, плесневых грибов и дрожжей – не более 50. Содержание бактериальных эндотоксинов не должно превышать 3,5 единиц на 1 грамм гадодиамида.
Содержание воды должно быть в пределах от 3,0% до 14,0%.
Количественное определение проводят методом жидкостной хроматографии.
Магневист / Magnevistum
[N,N-бис[2-[(карбоксиметил)](метилкарбамоил)метил]-амино]этил]глицинато
(3-)]гадолиний в виде димеглюминовой соли
C14H20GdN3O10∙2C7H17NO5 Mr 937.0
Содержание действующего вещества должно составлять не менее 90,0% и не более 110,0%.
Определение подлинности
УФ-спектр магневиста должен соответствовать спектру стандартного образца.
Подлинность магневиста устанавливают методом ТСХ.
Оценка чистоты
рН магневиста должен быть в пределах от 6,5 до 8,0.
Допустимой примесью являются тяжелые металлы (не более 0,002%).
Содержание меглюмина должно составлять от 37,4% до 45,8%, гадолиния – от 15,1% до 18,4%, пентауксусной кислоты – от 0,027% до 0,04%.
Содержание бактериальных эндотоксинов не должно превышать 25 единиц на 1мл.
Количественное определение проводят методом жидкостной хроматографии.