16. Кишечно-печеночная циркуляция. Привести пример.

КИШЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНАЯ ЦИРКУЛЯЦИЯ. Дальнейшая экскреция лекарствен­ных веществ и их метаболитов осуществляется с желчью или с мочой в зависимости от их молекулярной массы. Вещества, имеющие высокую молекулярную массу (более ЗООД), экскретируются с желчью, остальные, с низкой молекулярной массой, подвер­гаются почечной экскреции. Конъюгаты с глюкуроновой кислотой (глюкурониды) выделяются с мочой или желчью, в тонком кишечнике не всасываются.

С желчью ЛС или их метаболиты экскретируются пассивно, либо путем активного транспорта. Попадая в кишечник, они могут превращаться в другие соединения и ре-абсорбироваться, вновь поступая в печень, где претерпевают новый цикл метаболиче­ских превращений. Под действием ферментов ЖКТ или бактериальной микрофлоры (глюкуронидаза микрофлоры) кишечника может происходить гидролиз глюкуронидов с возвращением в организм. Подобный цикл носит название кишечно-печеночной (энтеро-печеночной, энтерогепатической) циркуляции. Например, глюкуронидаза микрофлоры кишечника может осуществить ферментативный гидролиз глюкуронидазных конъюгатов.

Высвободившиеся в результате этого гидролиза агликоны (препараты или их окис­ленные метаболиты) могут повторно всасываться из кишечника и вновь выделяться с желчью. Этим может обеспечиваться поддержание терапевтической концентрации ЛС в крови. Угнетение этого механизма уменьшает эффективность лечения.

Антибиотики широкого спектра тормозят кишечно-печеночную циркуляцию сте­роидов у женщин, пользующихся пероральными противозачаточными средствами с исчезновением противозачаточного эффекта - наступает беременность.

16. Значение показателя рН мочи. Привести пример.

ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЯ рН МОЧИ. Почки - основной орган экскреции ЛС и их метаболитов. Процесс реабсорбции происходит в дистальных отделах извитых по­чечных канальцев, как правило, посредством простой диффузии по градиенту кон­центрации с помощью диффузии реабсорбируются растворимые в липидах неионизированные соединения. Ионизированные препараты и полярные метаболиты этим ме­ханизмом реабсорбируются значительно хуже. Слабые кислоты и основания могу! диффундировать в зависимости от рН среды. Степень ионизации ЛС, являющихся слабыми кислотами или основаниями, определяется кислотностью мочи и объясняет зависимость их почечного клиренса от ее рН. Изменение рН мочи (алкализирующие или ацидифицирующие) меняет интенсивность и продолжительность действия ЛС.

Слабые органические основания лучше ионизируются, медленнее реабсорбируют­ся и быстрее выводятся в кислой среде, а слабые кислоты - в нейтральной или щелоч­ной среде. При повышении рН мочи слабые кислоты в ионизированной форме, плохо проникают через липидный слой мембраны почечных канальцев, реабсорбция их снижается. При снижении рН мочи - в неионизированной форме с увеличением реаб­сорбции - количество выводимого препарата снижается, концентрация в крови воз­растает. Следовательно, изменение рН мочи в ту или другую сторону может ускорить или замедлить выделение ЛС. Например, скорость экскреции выше в щелочной среде у диакарба, барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов, бутадиона. Скорость экс­креции выше в кислой среде у имипрамина, хлорохина, кодеина, хинина, хинидина, морфина, фенамина, новокаина, новокаинамида.

Некоторые ЛС способны изменять рН крови и мочи, что необходимо учитывать при совместном их назначении. Так, хлорид аммония, аскорбиновая кислота, ацетил­салициловая кислота и другие салицилаты вызывают закисление мочи (снижают рН). Ощелачивание мочи (повышение рН) происходит при использовании диакарба, би­карбоната натрия, тиазидных диуретиков, антацидов.

Кислоты лучше реабсорбируются в кислой моче, щелочи - в щелочной.

16. Определение фармакогенетики. Генетически детерминированные метабо­лические реакции.