1.3. Сучасні уявлення про патогенез вітряної віспи

Вхідними воротами інфекції вважають слизову оболонку верхніх дихальних шляхів, де VZV включений в аерозоль, за допомогою специфічного клітинного рецептору – фермента, який руйнує інсулін, проникає у епітеліоцити слизової верхніх дихальних шляхів, зтранслокацією впродовж 4–6 діб вірусу, який розмножується, в реґіонарні лімфовузли [20, 35, 66, ¹⁵²]. Під час первинної літичної інфекції, обумовленої VZV, виникає послідовна експресія 70 генів (близько 125 000 пар нуклеотидів), що призводить до продукції надранніх неструктурних білків, ранніх неструктурних білків-ферментів та пізніх структурних білків, які формують капсид навколо серцевини, тегумен та ліпополісахаридну оболонку [66]. Для VZV відомо 6 основних глікопротеїнів: gE, gI, gB, gH, gC та gL, з яких найбільшими антигенними властивостями володіє gE, продукт гена ORF68, з короткого U_s регіону вірусного геному, який експресується як пізній ген [35].

Після інкорпорації ДНК вірусу, в клітині перинуклеарно починається процес відтворення віріонів у цитоплазмі та мережі транс-Гольджи [24, 51]. Під час першої (субклінічної) фази віремії з током крові вірус дисимінує у внутрішні органи (селезінка), де у ретикулоендотеліальній системі відбувається подальша репродукція. Друга фаза віремії наступає приблизно через 14 днів після інфікування та сприяє розповсюдженню вірусу в ротоглотці (відмічається складність виділення вірусу даної локалізації), поверхневих шарах шкіри, а по тому черепних нервів та сенсорних гангліїв, що збігається з періодом клінічних проявів і типовою макуло-папуло-везикульозною висипкою [20, 66, 105, ¹⁵³, ¹⁵⁴]. Везикули містять велику кількість вірусу та можуть відігравати найважливішу роль у розповсюдженні ВВ, проте період заразливості завершується разом із утворенням кірочок з везикул [51, 43].

Віремія асоціюється з кожною стадією VZV інфекції, так DNA VZV знайдена в моноцитах периферійної крові хворих на ВВ, ОГ, ПГН, zoster sine herpete. При ВВ віремія сприяє широкому розповсюдженню в шкірі та чисельних органах, а при інших формах визначення DNA VZV (інколи RNA VZV та білків) допомагає в діагностиці уражень нервової системи, та може вказувати на хронічний VZV гангліоніт при ПГН, що доводить субклінічну реактивацію VZV особливо у імунонекомпетентних осіб. Вивчення іn vitro встановило короткотривале інфікування моноцитів крові VZV та визначалось інфікованими субпопуляціями моноцитів. Біологічна модель на прикладі мавпячої віспи (подібної до людської VZV) довела, що збудника виділяли з моноцитів (підтверджували визначенням ДНК) периферійної крові мавп протягом місяців після експериментального зараження тварин [¹⁵⁵].

Природа VZV та молекулярних механізмів вірусного патогенезу недостатньо зрозуміла, однак біологічні моделі ВВ, показали, що впродовж віремії T-лімфоцити транспортують VZV до клітин шкіри, де позаклітинна реплікація сприяє розповсюдженню її від особи до особи, трансмісії до нейронів з формуванням латентності. Організменні та вірусні компоненти визначають клітинно-опосередкований механізм літичної інфекції або латентності [¹⁵⁶].

VZV демонструє множинний клітинний тропізм, викликаючи інфікс­ваність мононуклеарів периферійної крові та клітин шкіри, сенсорних гангліїв, міжхребцевих гангліїв, автономних гангліїв, задніх чутливих корінців спинного мозку або їх черепних аналогів за рахунок інтеграції геному в генетичний апарат клітини хазяїна, куди він потрапляє з кров’яного русла під час першопрочаткової фази віремії та обумовлює латентну інфекцію нейронів [51, 123, 152, ¹⁵⁷, ¹⁵⁸]. Нейротропність VZV обумовлює формування латентності у нейронах периферичних гангліїв людини у яких вірусний геном найбільш вірогідно підтримується як циркулярна епісома прикріплена до пістонів [105, 123, 154, 188, ¹⁵⁹]. Існує значна варіабельність в кількості копій ДНК VZV у осіб з латентним перебігом, а найчастіше зустрічається транскрипція генів VZV ORF 63, якому відводять ключову роль в підтримці прихованого перебігу інфекції [¹⁶⁰]. Так, дослідженнями встановлено, що у гангліях людини, латентно інфікованих VZV, відбувається транскрипція 5 генів вірусу (21, 29, 62, 63 та 66). Найбільш превалюючими транскриптами були VZV гени: 63 (78%), 66 (43%), 62 (36%) та ген 29 (21%) [104].

VZV геном складається з 68 унікальних ORF. ORF63 локалізується в регіоні вірусної ДНК, який повторюється та є копією ORF70. Кожна копія ORF63 кодує 278-амінокислотний супер-ранній білок вірусного тегумена, який може інгібувати апоптоз клітин та значно змінює наступну автономну експресію або VZV інфекцію. ORF63 білок один з 6-ти вірусних протеїнів, транскрипція та трансляція яких доказана у гангліях задніх корінців людини. Він накопичується виключно в цитоплазмі латентно інфікованих сенсорних нейронів та є ознакою латентного перебігу інфекції. Водночас, накопичення VZV ORF63 в ядрах спостерігається при реактивованій інфекції [¹⁶¹, 154]. Додатково, інгібуючи фосфорилювання α-субчастки еукаріотичного фактору ініціації 2, ORF63 білок перешкоджає α-інтерферон-індукованій противірусній відповіді, що може свідчити про механізм латентності у людини та було доведено на моделі щурів [154]. Дослідження ORF63 білку на відомі субстрати кіназ не виявили Ser5 чи Ser31 місць фосфорилювання, що свідчить про нетипові послідовності або нові клітинні кінази задіяні в післятрансляційному перетворенні ORF63 білка [161].

Після первинного інфікування α-ГВ обумовлюють по-життєву інфекцію з латенцією/персистенцією в сенсорних нейронах та можуть індукувати везикулярні висипання при реактивації [114, ¹⁶²]. VZV не можна ізолювати безпосередньо з гангліїв, проте ПЛР доводить його присутність в тканині ганглію. Зниження VZV-специфічного імунітету призводить до спонтанної реактивації та розвитку ОГ через десятки років. Чисельні тяжкі неврологічні та очні розлади також пов’язують з реактивацією VZV [¹⁶³].

В нервовій тканині куди проник VZV спостерігається запальна інфільтрація, крововиливи в нервові вузли, з наступною дистрофією гангліозних клітин і нервових волокон [31, 54]. Характер і ступінь хронічної запальної реакції в латентно інфікованих гангліях є актуальною проблемою, та вивчаються за допомогою новітніх ПЛР-технологій [126]. Визначення VZV DNA та протеїнів в мононуклеарах крові багатьох пацієнтів з ПГН та сприятливий вплив противірусних препаратів на деяких хворих з ПГН підтримують концепцію, що ПГН обумовлена гангліонітом з низьким вірусним навантаженням. При цьому може спостерігатись енцефаліт з гострим чи підгострим наростанням осередкового неврологічного дефіциту, чи мієліт який маніфестує спонтанним парапарезом із сфінкторними розладами [72]. На сьогодні встановлено, що в основі патогенезу захворювання лежить васкулопатія. Зауважимо, що неврологічні ускладнення реактивації VZV як правило не супроводжуються шкірним висипом [¹⁶⁴]. Діагноз VZV васкулопатії вимагає проведення ПЛР та дослідження anti-VZV IgG у лікворі [105].

Моделі ВВ у приматів виявились корисними та довели латентний перебіг після перенесеної ВВ. Підвищена захворюваність на ОГ у осіб похилого віку та імуноскомпрометованих осіб пов’язується з VZV-специфічним імуно­дефіцитом, а останні дослідження показали зв’язок ПГН з хронічним активним VZV гангліонітом і васкулопатію з продуктивною вірусною інфекцією у церебральних артеріях [104]. В патогенезі ГВ ураження ЦНС особливу роль відводять мікроглії (продукує цитокіни для обмеження реплікації та розповсюдження патогенів) та астроцитам (посилюють хемотаксис мікрогліальних клітин) [26].

Клінічні прояви ОГ у вигляді ураження шкіри в певних дерматомах ймовірно відображують нейротрофічні порушення внаслідок первинної пошкоджуючої дії VZV у гангліях та нервових волокнах [54]. Ендогенну реактивацію varicella zoster стримують фактори клітинного імунітету, причинна роль яких неоднозначна та остаточно не встановлена [38, 39, 66].

Стан клітинного імунітету визначає наслідки первинного інфікування, ступінь вираженості та тривалість рецидивів, тоді як VZV здатен персистувати у моноцитах крові та викликати певну імуносупресію, що споріднює його з лімфотропними ГВ [20]. У той же час, поєднання гуморальної відповіді (збільшення IFN-γ) та ступінь функціональної активності натуральних кілерів є найважливішими факторами, які контролюють латентність ГВ. Пригнічення Т-клітинної ланки імунітету приводить до більш тяжких форм хвороби [30, ¹⁶⁵].

Перенесена ВВ залишає по собі стійкий пожиттєвий імунітет, проте останнім часом все частіше зустрічаються повторні випадки захворювання (1:500 випадків), що пов’язують з інфікуванням дикими штамами вірусу [¹⁶⁶, 120].

Основним фактором ризику захворювання на ВВ є близький, тривалий контакт з хворим на ВВ або з контактною особою в продромальному періоді хвороби, наявність вторинного імунодефіциту, екзогенні впливи (переохолодження та ін.), період вагітності. Стосовно ОГ то на реактивацію VZV можуть впливати вірусні, нейрональні та імунні фактори, а причинами реактивації вважають стрес, ультрафіолетове опромінення, імуносупресію, погіршення екологічної ситуації, дедалі більше розповсюдження вторинних імунних порушень. До інших факторів ризику реактивації VZV відносять травму, психо-емоційні стреси, токсикози, лікування цитотоксичними засобами чи імуносупресивними ліками, радіотерапію, пересадку кісткового мозку реципієнту, оперативне втручання, хворобу Ходжкіна, лейкемію, лімфому та інші новоутворення, а також автоімунні захворювання [47, 108, ¹⁶⁷, ¹⁶⁸, ¹⁶⁹, ¹⁷⁰].

Перераховані вище причини прямо або опосередковано пригнічують захисні сили організму, призводять до формування транзиторного або стійкого вторинного імунодефіциту. В свою чергу, імунний дисбаланс сприяє виходу ГВІ з-під контролю імунної системи та призводить до реплікації патогену, клінічній маніфестації інфекції. В якості пускового механізму рецидиву ГВІ не виключають підвищену сприйнятливість пацієнтів до «інформаційного» впливу від розуміння свого захворювання [168].

Ризик виникнення як ОГ, так і ПГН, зростає з віком, який є одним із значущих факторів, що призводить до реактивації VZV-інфекції [43, 71, 72]. Так, щорічна захворюваність у межах 2,5 на 1000 жителів припадає на осіб, вік яких нижчий за 50 років. Частота захворювання зростає до 6,5 на 1000 у віці між 60 і 79 років і до 10 на 1000 серед осіб 80-річного віку та у старших [72].

Зниження клітинно-опосередкованого імунітету до VZV з віком чи внаслідок імуносупресії знаходить відображення у вірусній реактивації з латентно-інфікованих гангліїв спинного мозку та розвитку ОГ, часто з наступною ПГН й іншими тяжкими ускладненнями та набагато рідше виникає біль без висипу – zoster sine herpete [105, ¹⁷¹, ¹⁷²]. Деякі дані свідчать, що майже 10% дітей, що лікуються від злоякісних пухлин, схильні до розвитку ОГ. ВІЛ-інфіковані також схильні до рецидивуючих епізодів ОГ [¹⁷³]. Реактивація VZV-інфекції спостерігається приблизно у 25% молодих осіб із синдромом набутого імунодефіциту (СНІДом) і може виникати на будь-якій стадії розвитку цієї хвороби, тому ОГ (герпес зостер) доповнює перелік СНІД-поєднаних опортуністичних вірусних інфекцій [43, 135]. Встановлено, що ВIЛ-серопозитивні особи у 10 разів більш схильні до розвитку ОГ, ніж серонегативні пацієнти, незалежно від їхнього соціально-економічного стану чи статевої орієнтації. У ВIЛ-імуноскомпрометованих хворих клінічний перебіг ОГ є тяжчим, ніж в інших пацієнтів. При цьому процес висипання може тривати тижнями, а поява кірочок значно запізнюється (інколи на місяці). Перебіг хвороби у майже 30% випадків ускладнюється дисемінацією інфекції як на шкіру, так і у внутрішні органи [43, 173, ¹⁷⁴].

У порівнянні з добре знаними проявами ВВ та ОГ, випадки реінфекції VZV достатньо рідкі. Описано невеликий спалах в імуноскомпрометованих пацієнтів обумовлений VZV, який спостерігали упродовж трьох місяців та під час якого медична сестра захворіла на ВВ [¹⁷⁵].

У разі імунодефіциту та у осіб з новоутвореннями, а також імунокомпетентних осіб з нерясною висипкою, інколи розповсюджені варицела-формні висипання при ОГ з’являються за межами одного ураженого дерматому. Сечостатеві інфекції та ураження сечостатевих органів у дітей в ранньому віці (до 2 років) також може бути обумовлена ОГ. Іноді варицела-формні висипання з’являються відразу після ОГ, та досить рідко відразу після ВВ виникають вторинні зостерні висипання [43].