148

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. ПЛАТОНА ЛУКИЧА ШУПИКА

Кафедра інфекційних хвороб

На правах рукопису

ТРЕТЬЯКОВ ВІКТОР ВАЛЕРІЙОВИЧ

УДК: 616.914–053.8–057.36–097–085

КЛІНІЧНІ, ІМУНопатогенетичні прояви вітряної віспи у військовослужбовців ТА МЕТОДИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.01.13 – «Інфекційні хвороби»

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук

Науковий керівник

ГЕБЕШ Василь Васильович,

доктор медичних наук, професор

Київ – 2013

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ………………………………………	4
ВСТУП ………………………………………………………………….....	6
РОЗДІЛ 1. АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ VARICELLA ZOSTER ІНФЕКЦІЇ	25
1.1. Етіологічний чинник varicella zoster інфекції ……………..………….	25
1.2. Епідеміологія та контроль за вітряною віспою …………….………..	28
1.3. Сучасні уявлення про патогенез вітряної віспи .……………………..	32
1.4. Імунопатогенетичні особливості вітряної віспи .…….……………..	38
1.5. Питання адаптації військовослужбовців .……….…………………..	46
1.6. Клінічні прояви вітряної віспи …………………..…………………..	48
1.7. Сучасна діагностика varicella zoster інфекції …………………………	53
1.8. Лікування вітряної віспи у дорослих …………………………….....	58
1.9. Профілактика вітряної віспи ………………………………………....	66
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ……………….	72
2.1. Дизайн дослідження та характеристика обстежених хворих ……….	72
2.1.1. Дизайн дослідження, критерії включення / виключення ………….	72
2.1.2. Характеристика обстежених хворих ………………………………..	74
2.2. Характеристика та схеми застосування досліджуваних препаратів .	78
2.3. Методи дослідження ……………………………………………………	81
2.3.1. Клінічна діагностика ………………………………………………….	81
2.3.2. Лабораторна діагностика …………………………………………….	82
2.4. Методи статистичного аналізу………………………………………….	87
Розділ 3. ВІТРЯНА ВІСПА У ВІЙСЬКОВОСЛУЖБОВЦІВ: ЕПІДЕМІОЛОГІЯ, КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ ТА ІМУНОПАТОГЕНЕТИЧНІ ЗРУШЕННЯ.…………………………………………………………………	91
3.1. Епідемічна ситуація з вітряної віспи у Збройних силах України ……	91
3.2. Клінічні прояви вітряної віспи у військовослужбовців……………….	92
3.3 Вірусний профіль при вітряній віспі у дорослих хворих………......	98
3.4. Імунопатогенетичні зміни при вітряній віспі у військовослужбовців	101
3.4.1. Стан клітинної та гуморальної ланки імунної відповіді …………...	102
3.4.2. Стан цитокінової ланки імунітету ……...............................................	106
3.5. Ускладнення вітряної віспи у військовослужбовців …………………	109
РОЗДІЛ 4. ТЕРАПЕВТИЧНА ТА ІМУНОПАТОГЕНЕТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯ ВІТРЯНОЇ ВІСПИ У ДОРОСЛИХ ….	118
4.1. Застосування аміксину у дорослих хворих на вітряну віспу ………..	118
4.1.1 Клінічна ефективність аміксину та особливості вірусного профілю	118
4.1.2. Імуномодулююча активність аміксину ……………………………..	129
4.1.2.1. Вплив аміксину на основні компоненти клітинного та гуморального імунітету …………………………………………………….	129
4.1.2.2. Вплив аміксину на цитокінову регуляцію імунної відповіді ……	131
4.1.3. Небажані явища лікування аміксином ………………………………	133
4.2. Застосування лімфоміозоту з енгістолом у хворих на вітряну віспу .	133
4.2.1. Клінічна ефективність лімфоміозоту з енгістолом та особливості вірусного профілю ………………………………………………………….	133
4.2.2. Імуномодулююча активність гомеопатичних препаратів ………….	137
4.2.2.1. Вплив лімфоміозоту з енгістолом на основні компоненти клітинного та гуморального імунітету …………………………………….	137
4.2.2.2. Вплив лімфоміозоту з енгістолом на цитокінову регуляцію імунної відповіді …………………………………………………………….	140
4.2.3. Небажані явища антигомотоксичної терапії ……………………….	142
РОЗДІЛ 5. ПЕРСПЕКТИВИ ПРОФІЛАКТИКИ ВІТРЯНОЇ ВІСПИ АМІКСИНОМ В ОРГАНІЗОВАНОМУ ВІЙСЬКОВОМУ КОЛЕКТИВІ	145
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ ……….	152
ВИСНОВКИ ………………………………………………………………….	166
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ …………………………………………….	168
ДОДАТКИ ……………………………………………………………………	170
Список використаних джерел …………………………………………....	177

Перелік умовних скорочень

АМ	- аміксин
ІД	- імунний дисбаланс
ВООЗ	- Всесвітня організація охорони здоров’я
ГВ	- герпес віруси
ГВІ	- герпес-вірусні інфекція (-ї)
ГВМКЦ «ГВКГ»	- Головний військово-медичний клінічний центр «Головний військовий клінічний госпіталь»
ДНК	- дезоксирибонуклеїнова кислота
ЕН	- енгістол
ЗСУ	- Збройні сили України
ІРІ	- імунорегуляторний індекс
КГП	- комплексні гомеопатичні препарати
КГ	- контрольна група
КІЗ	- клініка інфекційних захворювань
ЛІ	- лімфоміозот
НЯ	- небажані явища
ПЛР	- полімеразно-ланцюгова реакція
РНК	- рибонуклеїнова кислота
ФЧ	- фагоцитарне число
ЦІК	- циркулюючі імунні комплекси
лімфоцити, %	- загальний рівень лімфоцитів у відсотках
моноцити, %	- загальний рівень моноцитів у відсотках
гранулоцити, %	- загальний рівень гранулоцитів у відсотках
ОВК	- організований військовий колектив
СD16+	- Т-лімфоцити-кілери, абсолютні значення
СD16+, %	- Т-лімфоцити-кілери, відсотки
СD19+	- В-лімфоцити, абсолютні значення
СD19+, %	- В-лімфоцити, відсотки
СD3+	- Т-лімфоцити, абсолютні значення
СD3+, %	- Т-лімфоцити, відсотки
СD4+	- Т-лімфоцити-хелпери, абсолютні значення
СD4+, %	- Т-лімфоцити-хелпери, відсотки
СD8+	- Т-лімфоцити-супресори, абсолютні значення
СD8+, %	- Т-лімфоцити-супресори, відсотки
СІ	- довірчі інтервали
CН50	- комплемент
HSV1/2	- вірус простого герпесу тип 1 та 2
IFN-γ	- інтерферон - γ
IgA	- загальний імуноглобулін класу А
IgG	- загальний імуноглобулін класу G
IgM	- загальний імуноглобулін класу М
IL-1β	- інтерлейкин - 1β
IL-4	- інтерлейкин - 4
IL-8	- інтерлейкин - 8
ORF	- рамка(-и) відкритого зчитування
Th0	- попередники Т-лімфоцитів-хелперів
Th1, Th2	- Т-лімфоцити-хелпери 1 або 2 типу
TNF-α	- фактор некрозу пухлин - α
VZV	- варицела-зостер вірус

ВСТУП

Здоров’я та добробут населення України є найвищою цінністю держави, проте рівень здоров’я населення на межі тисячоліть залишається низьким [¹, ², ³]. Рівень здоров’я дорослого населення кваліфікується як незадовільний, тоді як загальна захворюваність зросла на 10,6%, поширеність хвороб – на 38,9%, а загальна смертність населення – на 4% [⁴]. До того ж, відмічається поступове погіршення стану здоров’я призовної молоді, як працездатної частки населення [⁵, ⁶, ⁷].

Санітарно-епідеміологічну ситуацію в Україні можна охарактеризувати як складну, щороку майже чверть населення країни страждає на інфекційні захворювання [⁸], а інфекційна захворюваність викликає занепокоєння не лише через свою поширеність та усталені хибні уявлення про справжню поширеність, але й через загрозу життю та здоров’ю людини, є важливою соціально-економічною проблемою, що має наслідки для благополуччя як окремої людини, так і для держави й її міжнародного іміджу, та людства в цілому [⁹, ¹⁰].

За даними світової медичної спільноти інфекційні хвороби займають друге – третє місце серед хвороб людської популяції, та є актуальними [9]. В Україні вони займають п’яте місце серед причин загальної захворюваності населення, тому, профілактична діяльність є пріоритетним напрямком розвитку системи охорони здоров’я, а імунопрофілактика – один з важливих компонентів епідемічного нагляду, механізмів зниження рівня інфекційної захворюваності та смертності від інфекційних хвороб, зниження обсягів якої може призвести до зниження популяційного імунітету з ураженням найбільш незахищеного дорослого (працездатного) населення [3, 8, 9].

Офіційна статистика свідчить про зниження інфекційної захворюваності, проте рівень смертності від неї підвищується, що вказує на медико-соціальну значущість інфекцій для України [¹¹]. Захворюваність на інфекційні та паразитарні хвороби залишається індикатором соціально-економічних проблем суспільства, в той же час матеріально-технічна база інфекційних лікарень залишається незадовільною [4, ¹²]. У 2010 р. інфекційна захворюваність серед осіб працездатного віку складала 2554,2 на 100 тис. населення (4,03%), а поширеність інфекційних хвороб 4192,1 на 100 тис. населення (2,83%) [9].

Інфекційні хвороби посіли провідне місце серед причин передчасної смерті та у структурі тимчасової непрацездатності, впливаючи на економічний і трудовий потенціал країни [4]. Спеціалісти ВООЗ вважають, що 24,7% летальних наслідків у дорослих обумовлено інфекційними захворюваннями, а аналіз структури причин смерті серед дорослого населення працездатного віку (16–60 років) у 2008 р. показав, що 5 рангове місце посів клас «Деякі інфекційні та паразитарні хвороби» (8,1%) [¹³].

В структурі інфекційної захворюваності одне з провідних місць, поруч з гострими респіраторними захворюваннями, займає патологія обумовлена антропопатогенними герпес-вірусними інфекціями (ГВІ) [¹⁴, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷].

ГВІ відома людству багато років і, в сучасній інфектології, традиційно вважається найбільш поширеною вірусною інфекцією в світі, а найраніші повідомлення про везикульозну висипку, ймовірно обумовлену VZV, були ще в стародавньої цивілізації [¹⁸]. Антропопатогенними вважаються вісім з-понад 100 ідентифікованих донині штамів герпес-вірусів (ГВ), кожний з яких відповідає за розвиток різноманітних клінічних проявів: вірус простого герпесу (HSV1/2), вірус вітряної віспи – оперізувального герпесу або varicella zoster virus (VZV), вірус Епштейн-Барр, цитомегаловірус, вірус герпесу людини 6-го, 7-го та 8-го типів [15, ¹⁹, ²⁰].

HSV1/2 та VZV відносяться до α-ГВ та мають найбільш короткий цикл репродукції, характеризуються цитопатичною дією, що обумовлює характерну клінічну картину з формуванням екзантеми [20].

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 65–90% населення планети інфіковано ГВ, а частка населення планети, що страждають від рецидивуючих форм ГВІ складає від 2 до 12% [²¹]. Деякі автори вказують на те, що 95–98% людей у всьому світі інфіковані хоча б одним з ГВ [20].

Виділяють наступні форми ГВІ: первинна, латентна (наявність вірусного генома у тканинах організму без ознак продукції вірусних часток; вірус уражує триваложивучі клітини – ганглії), персистуюча (репродукція вірусу внаслідок активації латентної інфекції при нормальному функціонуванні клітин-мішеней за рахунок формування імунної толерантності) та реактивована (повне відновлення продукції ДНК ГВ та інтенсивна репродукція дочірніх популяцій ГВ). Проте останнім часом персистенцію розглядають як легку, реактивовану форму захворювання [20]. Зустрічаються поєднання активних та персистуючих форм ГВІ у моно- або мікст-варіантах, що привертає увагу дослідників до поглибленого вивчення патогенезу, клініки та пошуку нових методів лікування як моно-, так і мікст-ГВІ, які впливають на організм людини на генетичному рівні [21, ²², ²³, ²⁴].

Характерними рисами ГВІ, які обумовлюють патогенез та клінічну картину, вважають: всюдисущність та всебічну сприйнятливість, пантропізм, здатність поширюватись в популяції через різні механізми зараження, здатність до латентного перебігу та реактивації (по-життєвої персистенції), опортуністичні властивості, імуносупресивна дія, здатність уражувати органи та тканини (здатність проникати у нервові клітини, спинальні ганглії, центральну нервову систему), канцерогенність, патогенність, вазотропність, інвазивність, токсигенність [20, ²⁵].

ГВ здатні майже безперешкодно проникати через гематоенцефалічний бар’єр, особливо при екзо-, ендогенних порушеннях структурно-функціональної активності гістогематичних бар’єрів. Відтак, ГВ спроможні спричиняти гострі, підгострі та хронічні ураження ЦНС як у осіб з нормальною функцією імунної системи, так і при порушенні її функціонування. VZV, як представник ГВІ, може уражати ЦНС у вигляді переважно середньотяжких та тяжких за перебігом менінгітів, енцефалітів, менінгоенцефалітів, при чому, моно-VZV ураження ЦНС спостерігається рідше, ніж асоціація VZV + HSV1/2, яка значно обтяжує перебіг хвороби. Проте як моно-, так і комбінація VZV з іншими ГВ за типом перебігу хвороби є гострими [²⁶].

Важливим є економічний аспект рецидивуючих форм ГВІ, які впливають на трудовий потенціал населення та приносять неабиякі збитки за рахунок тимчасової непрацездатності хворих. Вважають, що кількість потенційних кліентів які потребують лікування та профілактики ГВІ сягає 5–15% від загальної популяції країни [22, ²⁷].

Однією з донині актуальних є інфекція спричинена варіцела-зостер вірусом (VZV), якій властивий тривалий латентний перебіг після первинного інфікування [21]. Так, VZV обумовлює розвиток двох, окремих нозологічних одиниць: первинної інфекції, більш відомої як вітряна віспа (ВВ, varicella, chickenpox), та вторинної або реактивованої інфекції, що маніфестує у вигляді оперізувального герпесу (ОГ, herpes zoster) [19, 20, ²⁸, ²⁹, ³⁰, ³¹, ³², ³³, ³⁴].

До 1888 р. між ВВ та ОГ зв’язок тільки припускали, а остаточно встановили його в 50-х роках ХХ стор., що підтвердилось отриманням від хворих на ВВ та ОГ ідентичних вірусів як за біологічними маркерами і антигенними властивостями, так і за структурою геному [18, ³⁵].

ВВ вважається однією з найбільш розповсюджених інфекцій людини з аерозольним механізмом передачі, за частотою захворюваності поступається лише кору, а за поширеністю – грипу та гострим респіраторним вірусним інфекціям [28, ³⁶, ³⁷]. За даними ВООЗ, щороку в світі реєструють 80–90 млн. випадків ВВ, з них у дітей України – близько 150 тис. [37, ³⁸, ³⁹, ⁴⁰, ⁴¹]. В США щороку реєструється близько 3-х мільйонів первинного інфікування дітей VZV (90% з яких у віці від 1 до 14 років) та 300–500 тис. випадків на ОГ, при чому біля 80% випадків ОГ спостерігається у людей старше 20 років [41, ⁴²]. Потенційно особи, які були інфіковані VZV у дитинстві, знаходяться під ризиком розвитку ОГ протягом всього наступного життя [⁴³]. В клінічній практиці періодично зтикаються зі складністю діагностики ГВІ, при цьому біля 90% людей мають VZV у латентному стані [35]. Помилки в діагностиці ВВ спостерігаються як правило у дорослих хворих, при цьому у 100% хворих була відсутня екстрена імунопрофілактика вакциною або імуноглобуліном [⁴⁴].

За даними Європейського центру попередження та контролю за хворобами [⁴⁵], ВВ розвивається в середньому у 15% осіб старше 15 років, водночас наголошується більш тяжкий перебіг у дорослих (ризик ускладнень збільшується з віком), а смертність від ускладнень у вигляді пневмонії та енцефаліту може сягати 10%, проте найчастішим ускладненням вважають бактеріальну суперінфекцію [37, ⁴⁶, ⁴⁷, ⁴⁸, ⁴⁹, ⁵⁰]. Частота розвитку ускладнень при вітряній віспі у дітей складає близько 5%, а на тлі фонового імунодефіциту досягає 30–50% [37, 38].

Рівень смертності внаслідок ВВ у США значно нижчий серед дітей віком 5–9 років (1:100 тис.), ніж у дорослих (1:5 тис.). Ризик смерті від ВВ у 23–29 разів вищий у дорослих за аналогічний у дітей, а особи після хіміотерапії знаходяться під підвищеним ризиком розвитку дисимінованої форми хвороби, фатальної в 5–10% випадків [43, ⁵¹]. В доступній літературі описано випадки тяжкого перебігу ВВ, з летальними наслідками, що вказує на значущість ВВ для системи охорони здоров’я [46, 47, 48]. Головними чинниками збільшення ризику несприятливого прогнозу та летального наслідку у хворого на ВВ є похилий вік, вагітність та порушення імунного статусу, а загальна летальність складає 2–4 особи на 100 тис. населення [20, ⁵²].

В Україні спостерігається суттєве зростання захворюваності на ВВ та ОГ у осіб дорослого віку, а також зміщення захворюваності на обидві форми VZV-інфекції в бік осіб молодого та середнього віку (орієнтовна частка яких складає 10–30%), що суперечить даним літератури, щодо майже стовідсоткової імунізованості до VZV дорослого населення [37, ⁵³, ⁵⁴, ⁵⁵, ⁵⁶, ⁵⁷, ⁵⁸, ⁵⁹, ⁶⁰].

Наприкінці 1990 рр. в дорослій популяції населення ВВ зустрічалась не так рідко, зокрема біля 2% усіх випадків припадало на осіб страше 20 років, з яких майже 75% осіб мали більш тяжкий перебіг хвороби [36], а в 2008 р. частка дорослих осіб «неімунних» по відношенню до ВВ склала близько 5% [47]. За останні роки спостерігається зростання показників захворюваності на вітряну віспу серед дорослого населення майже удвічі, причому особи старше 18 років складають до 10% хворих [⁶¹, ⁶²].

На відміну від дітей, у хворих на ВВ дорослого віку переважають середньотяжкі та тяжкі форми захворювання – 48,3% та 37,6% відповідно, окрім того більшість хворих з ускладненими формами ВВ надходили ≥ 5-ої доби від початку хвороби [59, ⁶³]. При тяжкому перебігу хвороби найчастіші ускладнення спостерігались з боку органів дихання та нервової системи [57, ⁶⁴].

В Росії останнім часом відмічають зростання захворюваності на ВВ в 1,8 рази, й на осіб старше 15 років припадає 10% від загальної захворюваності (>5,5 тис. випадків на 100 тис. населення). В цій групі частіше фіксують різні ускладнення (найчастіше пневмонії – 15%), які вимагали госпіталізації. Показник летальності у дорослих (первинно здорових) в 30–40 раз вищий за аналогічний у дітей 5–9 років, а найтяжчий перебіг ВВ спостерігався у хворих з імунодефіцитами [⁶⁵]. Питома вага дорослих в загальній захворюваності на ВВ серед мешканців багатомільйонного мегаполісу склала 8,1% хворих, а найчастіше хворіли діти віком 3–6 та 7–14 років [⁶⁶].

Аналіз багаторічної захворюваності на ВВ в Україні дозволив виділили піки захворюваності у 1992 та 2003 рр. (2171,6 та 2069,3 випадків на 100 тис. населення відповідно) та припустити 10-річну циклічність ВВ, проте зарубіжні автори вказують на 2-, 5-річну циклічність ВВ [62, 20, 51]. Так, аналіз захворюваності на дитячі інфекції в Москві показав «подорослішання» хвороб, зміну багаторічної та помісячної динаміки (щодо ВВ – показано приріст захворюваності, однак багаторічна динаміка статистично значуще не змінювалась), а за 12 років в багаторічній динаміці спостерігалось 3 повних цикли [66].

Підвищення захворюваності на «дитячі інфекції» у Збройних Силах України (ЗСУ) є надактуальною проблемою [52, ⁶⁷, ⁶⁸, ⁶⁹]. Військовослужбовці – громадяни України, відтак рівень їх здоров’я відображує загальні тенденції змін показників здоров’я у суспільстві. Поступове погіршення стану здоров’я підлітків призовного віку розпочалося в Україні ще з середини 1970-х рр., а в останні роки набуло стійкого характеру [⁷⁰].

Станом на 2007 р. ВВ ввійшла в «трійку» актуальних для ЗСУ інфекцій, поступаючись лише гострим респіраторним захворюванням та гострим тонзилітам, а дані багаторічної динаміки епідемічного процесу вказують на більш виражену тенденцію до зростання. Актуальність ВВ також поєднують з високим ризиком віддалених наслідків, а саме реактивації VZV у вигляді ОГ у осіб похилого віку, що підвищує актуальність ВВ до світового рівня [52]. Зазвичай реактивації VZV та клінічним проявам захворювання перешкоджає клітинний імунітет, який з віком виснажується, що збільшує ризик виникнення ОГ, до того ж, ризик наступного загострення ОГ є настільки ж високим, як і ризик першої атаки [⁷¹, ⁷²].

Сьогодення ставить багато питань перед військовою медициною, оскільки військово-професійній адаптації військовослужбовців до військової служби приділяється неналежна увага, що відбивається на загальній захворюваності солдатів [⁷³]. Актуальність ВВ для ЗСУ обумовлена: чисельним призовом молодих осіб чоловічої статі на строкову військову службу (близько 30 тис. щороку), відсутністю державної програми обов’язкової вакцинації призовників та військовослужбовців військової служби за контрактом проти ВВ, поступовим переходом на комплектування військ військовослужбовцями військової служби за контрактом та підвищеним ризиком негативного впливу на боєздатність військ [⁷⁴]. Поширенню ВВ сприяють: тісні контакти в організованих військових колективах (ОВК) у позанавчальний час; велика скупченість особового складу в казармах; використання одних й тих саме класів для навчально-бойової підготовки, приміщень для відпочинку; систематичні переохолодження під час вартової служби та нарядів; напруження імунологічних механізмів у початкові періоди адаптації до нових умов життя та праці.

Для організованих військових колектив (ОВК) характерною є висока вогнищевість ВВ, а рівень захворюваності військовослужбовців строкової служби в 30 разів вищий в порівнянні з іншими категоріями військовослужбовців [52]. Провідну роль у захворюваності військовослужбовців аерозольними антропонозами відіграють внутрішні резервуари збудників, які можуть сягати 10–20% від чисельності військових колективів [68]. Водночас, захворюваність на ОГ не є актуальною проблемою військової медицини, оскільки в загальній популяції захворюваність складає від 1,2 до 3,4 випадки на 1000 здорових осіб у рік, збільшуючись до 3,9–11,8‰ серед осіб старше 65 років [72, ⁷⁵, ⁷⁶].

Загрозлива тенденція, що спостерігалась в першій декаді ХХІ століття (2001–2010 рр.), свідчить про поступове зростання рівня захворюваності на ВВ серед військовослужбовців. Так, рівень захворюваності на ВВ виріс у 8,7 рази з 8,7‰ (2001 р.) до 75,9‰ у 2010 р. Окрім того, військові епідеміологи відмічають погіршення епідемічної ситуації у ЗСУ і з інших «дитячих» інфекційних захворювань, що передаються крапельним шляхом (епідемічний паротит, кір) [67].

Первинна стійкість до VZV й комплекс відповідних захисних імунних реакцій значною мірою визначають тривалість інфекційного процесу та тяжкість клінічного перебігу. Збільшення частки імуноскомпрометованих осіб в загальній популяції підвищує ризик розвитку ускладнень ВВ (особливо з боку дихальної системи та ЦНС), а під впливом ендо- та екзогенних факторів довкілля у людини формується синдром екологічного імунодефіциту, що суттєво підвищує ризик виникнення ускладнень з боку шкіри, органів дихання та ін. Поряд з цим у хворих все частіше зустрічаються атипові форми ВВ, при яких патогенетично підвищується можливість тривалої персистенції патогену в організмі [58–60]. В основі розвитку запальних ускладнень у хворих на ВВ є системні порушення імунної системи з формуванням вторинного імунодефіциту, який призводить до погіршення стану противірусного захисту, що обумовлює тяжкість перебігу та наслідки хвороби [57, ⁷⁷].

В світі детального вивчення органних уражень викликаних ГВ, поза увагою залишається основна проблема – хвороба імунної системи, суть якої полягає у прогресуючому зниження якості імунної відповіді, що в свою чергу призводить до суперінфекції організму різними патогенами. Імуносупресивні механізми ГВ пов’язують як зі здатністю уражувати імунокомпетентні клітини, що викликає як безконтрольний поділ й зниження функціональної активності останніх, так і втручанням у механізми імунної відповіді за рахунок продукції різного роду регуляторних речовин [20].

Для VZV інфекції характерним вважається здатність інфікувати забар’єрні органи (нейрони, клітини передньої камери ока), які не підлягають ретельному нагляду імунної системи, та тривало уникати ефективної цитотоксичної реакції та продукція розчинних рецепторів до IFN, які інактивують останні до моменту реалізації їх біологічної дії [20, ⁷⁸].

Вважається, що роль змін клітинної та гуморальної ланки імунітету у патогенезі інфікування та персистенції VZV остаточно не з’ясована [51]. Важливу роль у модифікації реакцій клітинного та гуморального імунітету відводять цитокінам – родині ендогенних медіаторів, які синтезуються майже всіма ядровмісними клітинами організму, білкових та поліпептидних біомолекул з коротким часом життя, близьких за біологічними свойствами та сигнальними функціями, що регулюють рост, диференціювання, тривалісь життя та апоптоз клітин [⁷⁹, ⁸⁰, ⁸¹, ⁸², ⁸³, ⁸⁴].

Цитокіни стимулюють реакції клітинної і гуморальної ланок імунітету, шляхом активації Т-ліфмоцитів прозапальними цитокінами – фактором некрозу пухлин-α (TNF-α) та інтерлейкіном-1β (IL-1β), якому відводять ключову роль в запуску цитокінового каскаду. Хемокіни (хемоатрактант) – інтерлейкін-8 (IL-8), сприяють притягуванню нейтрофілів у вогнище запалення. Ендогенні інтерферони І та ІІ типу – інтерферон-γ (IFN-γ) продукується Т-лімфоцитами у відповідь на антигенну стимуляцію та викид прозапальних цитокінів, з якими має реципрокний зв’язок [⁸⁵]. Контроль за виділенням цитокінів та стимуляція антитілоутворення В-лімфоцитами покладається на протизапальні цитокіни – інтерлейкін-4 (IL-4). Від збалансованості системи цитокінів залежить перебіг і результат інфекційного процесу, тому важливим здається пошук шляхів нормалізації цитокінової ланки імунітету [79, 81].

В останні роки, все більша увага приділяється дослідженню рівнів медіаторів міжклітинних взаємодій імунної системи – цитокінів крові як вірусоносіїв, так і хворих персистуючими ГВІ, а також при ураженнях центральної нервової системи [53, 81, ⁸⁶, ⁸⁷]. Цитокіни впливають на інфіковані вірусом герпесу ендотеліальні клітини, сприяючи підвищеній експресії молекул клітинної адгезії і запускаючи, таким чином, запальну реакцію судинної стінки [53]. Синтезуючись в осередку запалення, цитокіни впливають практично на всі клітини-учасниці запалення, включаючи гранулоцити, макрофаги, фібробласти, клітини ендотелію і епітеліїв, а потім Т- і В-лімфоцити. Основна роль цитокінів у рамках імунної системи – здійснення взаємозв’язку в обох напрямках між неспецифічними захисними реакціями і специфічним імунітетом, диференціювання і підтримання балансу між Т-лімфоцитами хелперами 1-го та 2-го типів (Th1, Th2) [79, 82, 83].

Формуванням повноцінної антитільної відповіді на збудник завершується імунна відповідь при вірусних інфекціях [82, ⁸⁸]. Незважаючи на те, що більшість патогенетичних механізмів дії прозапальних ІL-1β, TNF-α, регуляторного ІL-4 та протизапального IFN-γ досліджені відносно добре, роль згаданих цитокінів при ВВ висвітлена недостатньо [⁸⁹]. Зокрема, мало вивчені питання ролі цитокінів у взаємозв’язку з імунологічними аспектами впродовж захворювання, а також формування особливостей клінічного перебігу ВВ. У зв’язку з цим представляється актуальним вивчення вказаних вище цитокінів у військовослужбовців, хворих на ВВ, для виявлення ключових іммунопатогенетчних особливостей імунної відповіді, зумовленої первинною VZV-інфекцією.

З появою та широким впровадженням нових методів діагностики (полімеразно-ланцюгова реакція в режимі реального часу – надалі ПЛР) виникає необхідність всебічного обстеження хворих на ВВ та ОГ. Так, у 2004 та 2008 рр. було повідомлено про виділення ДНК VZV у слині 30% асимптомних астронавтів під час польоту в космосі під дією стресу та після приземлення, при чому до польоту показник становив лише 1%. В той же час, серед «не астронавтів» адекватної вікової категорії 54 (100%) хворих на ОГ виділяли ДНК VZV зі слиною, що вказує на можливі шляхи формування довготривалої специфічної імунної відповіді під дією субклінічної реактивації [⁹⁰]. Методом вибору діагностики при шкірних висипаннях (везикули та кірочки), а за відсутності екзантеми у слині, сечі та лікворі хворих на ВВ / ОГ є ПЛР. Не зважаючи на наявність вакцини проти ВВ та ОГ, сам VZV залишається важливим патогеном, а розуміння формування латентності вірусу прокладає шлях до визначення нових мішеней VZV та дає корисну інформацію стосовно стану здоров’я та перебігу хвороби [⁹¹].

Лікування ОГ та ВВ (тяжких та ускладнених форм) передбачає застосування специфічних імуноглобулінів, екзогенних інтерферонів, противірусних препаратів ацикловірового ряду та відарабіну [14, 20, ⁹²]. Але ці препарати під час їхнього застосування часто викликають небажані побічні реакції та вимагають значних економічних витрат. Оскільки противірусні препарати не призводять до повної елімінації ГВ з організму, метою фармакотерапії ГВІ є перевод активно реплікуючих вірусів в латентний стан.

ВВ – імунодефіцитне захворювання, пов’язане з дефектом взаємодії Т-клітин, макрофагів та продукції цитокінів, тому для запобігання тривалого збереження та прогресування ВІД в комплексне лікування хворих на ВВ слід включати імуномодулюючі препарати [58, 63, ⁹³]. Інтерферон є одним з найбільш значущих регуляторів імунітету, який визначає функціональний стан імунної системи – активність НК, фагоцитозу, стимуляцію або пригнічення антитілоутворення [85, ⁹⁴]. Доцільність інтерферонкоригуючої терапії пояснюється станом системи інтерфероногенезу – ефективність терапії тим вища, чим нижча концентрація IFN в крові [57]. При проникненні вірусного антигену в макроорганізм одними з перших його зустрічають тканинні макрофаги, які презентують антиген Т-, В-лімфоцитам (ініціація клітинної та гуморальної відповіді), а фагоцитарна система виконує функції продуцента активних форм кисню. Водночас, порушення оксидазної активності моноцитів сприяє вірусній персистенції та алергізації організму, а вірусне ураження моноцитів може призвести до неповноцінності зрілих макрофагів. У дорослих хворих на ВВ часто період одужання затягується, тривало спостерігаються явища постінфекційної астенії, тому в комплекс лікування слід включати препарати імуностимулюючої, антитоксичної та метаболічної дії [60].

Все сказане свідчить про необхідність активного пошуку нових методів діагностики, профілактики та імунопатогенетичного лікування ВВ та ОГ. Увагу привернули: препарат з групи імуностимуляторів, аміксин ІС (АМ) – синтетична низькомолекулярна сполука (ароматичні вуглеводні) класу флюоренонів) та комплексні гомеопатичні препарати (КГП) з імунокоригуючими, противірусними та антитоксичними властивостям – лімфоміозот (ЛІ), енгістол (ЕН) [20, ⁹⁵, ⁹⁶, ⁹⁷, ⁹⁸, ⁹⁹, ¹⁰⁰]. Завдяки регулюючій дії на імунну систему, високому профілю безпеки, практичній відсутності побічних ефектів комплексу ЛІЕН та АМ (при застосуванні середньотерапевтичних доз), у більшості випадків вдається підвищити якість здійснюваного лікування та профілактики [95]. В доступній вітчизняній літературі практично відсутні дані, стосовно застосування АМ, ЛІЕН у хворих на ВВ з метою впливу на перебіг хвороби та корекції імунопатогенетичних реакцій.

Вибір напрямку дослідження спричинило наступне: є повідомлення про особливості клінічного перебігу ВВ у дорослих, однак залишаються маловивченими дослідження цитокінопродукції, її вплив на клітинну та гуморальну ланку імунітету при ВВ, бракує інформації про молекулярно-генетичний патогенез первинної VZV-інфекції та застосування в комплексному лікуванні ВВ (на прикладі військовослужбовців) АМ, ЛІЕН. Відсутність специфічної імунопрофілактики ВВ у призовників та військовослужбовців під час формування ОВК, обмежена кількість лікарських засобів проти ВВ та ризик підвищення вірусорезистентності, відсутність постконтактної профілактики специфічними імуноглобулінами призводить з одного боку до зростання рівня захворюваності ВВ у ЗСУ, а з іншого вимагає проведення досліджень профілактичної ефективності, наприклад АМ, який вважається активним по відношенню до збудників гострих респіраторних вірусних інфекцій, герпес-вірусів та інших патогенів [95].