3.7 Изложение технологического процесса получения лекарственного препарата в виде таблеток

Отбираем среднюю пробу всех веществ, как действующего вещества, так и вспомогательных компонентов, входящих в состав таблетки, в количестве 10-15 г, и передаем их в лабораторию для определения технологических показателей и показателей качества. Результаты указаны в таблицах 10 и 11.

Пересчитываем массу компонентов на партию, с учетом потери в массе при высушивании и количественного содержания активных фармацевтических ингредиентов. Данные представлены в таблицах 12, 13, 14.

Просеиваем все вспомогательные вещества через сито размером 100 мкм в специальные контейнеры: бетадекс; целлюлозу микрокристаллическую; кроскармеллозу натрия; аспартам; глюкозу; кремний диоксид коллоидный; магния стеарат.

На этом предварительный этап по подготовке вспомогательных веществ закончен.

Далее изложены основные стадии процесса:

1. Измельчаем в ступке кристаллы субстанции надземной части кермека Гмелина до размера меньше 100 мкм. Необходимым требованием по измельченности субстанции является её свободная проходимость через сито размером 100 мкм. Просеиваем.

2. К обработанной и просеянной субстанции добавляется β-циклодекстрин в соотношении 2:1 (на две части субстанции надземной части растений вида L. gmelinii одна часть β-циклодекстрина). Втирая субстанцию в β-циклодекстрин добиваемся образование комплекса включения, данный этап длится не менее одного часа. Определяем образование комплекса включения на фотоколориметре, исследуем абсорбцию воды чистой субстанции надземной части растений вида L. gmelinii и КВ в пределах 210-400 нм. Полученные данные указаны в приложении Ж.

3. Определяем влажность полученного КВ на экспресс-анализаторе марки Sartorius ERWEKA Германия, которая составила 4,5 %. Высушиваем полученный комплекс в сушильном шкафу марки Binder FD 53 ERWEKA, Германия при t=40-45⁰C, в течении 1 часа. Влажность составила 0,54 %.

4. На следующем этапе в комплекс включения поэтапно при перемешивании добавляются вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристалическая, старлак*, кроскармеллоза натрия, глюкоза, аспартам. Необходимо отметить, что перемешивание каждого добавленного вспомогательного компонента происходило в течении 15 мин и только после этого добавлялся следующий компонент.

5. Расчет опудривающих вспомогательных компонентов основан на соотношении 1 % от массы таблетки. Опудривающими веществами являются магний стеарат и кремний диокид коллоидный безводный (аэросил).

Данные указаны в таблицах 11, 12 ,13.

Рассчитанное количество магния стеарата и кремния диокид коллоидного безводного (аэросил) добавляют поочередно в таблетируемую массу, при постоянном перемешивании в течении 15 мин. Данные вспомогательные вещества улучшают смазывающие и скользящие свойства.

6. Заключительным этапом явилось загруз таблетируемой массы в таблетпресс, и таблетировании, при подборе режима прессования (варьируя давление).

7. В течении производственного процесса таблетки сдаются в лабораторию для проверки соответствия физических параметров и определения количественного содержания АФИ в таблетках.

Данные представлены в таблице 14.

В процессе таблетирования партии «МКР-1» произошло налипание таблетируемой массы на части таблетпресса, а именно пуансоны и матрицу. Производственный этап был остановлен, во избежание потери таблетируемой массы. Для данного состава была проверена влажность, которая составила меньше 1 %, несмотря на это было решено провести высушивание таблетируемой массы в течении 1 часа в сушильном шкафу при t=40-45⁰C.

Далее было решено изменить состав таблетки. Ключевыми дополнениями которого были увеличение содержания наполнителя (содержание МКЦ увеличилось вдвое и добавлен старлак) и дезинтегранта на одну четвертую (кросскармелоза натрия). Скорректированный состав представлен в таблице 12 партия «МКР -2».

Налипание на части таблетпресса повторилось при таблетировании партии «МКР-2», но в меньшем количестве по сравнению в партией «МКР-1».

Так как субстанция является сильно-гигроскопичной, было предположено наличие кристаллизационной воды, которая и являлось причиной налипания, вследствие этого было необходимо повторное корректирование состава таблеток и производственных этапов. Для создания более прочного комплекса включения содержание бетадекса было увеличено на 5 %. Кристаллизационную воду устраняли добавлением этапа влажной грануляции 10 % раствором поливинилповидона в абсолютном изопропиловом спирте, при этом создавался азеотроп – спирт с кристаллизационной водой, который при высушивании в сушильном шкафу при t=40-45⁰C испаряется. Грануляцию проводили через сито размером 1,25 мм, после чего добавляли вспомогательные вещества как описано в пункте 4,5.

Данные по составу партии «МКР -3» указаны в таблице 14.

В партии «МКР-3» эффект налипания на пуансоны и матрицу таблетпресса был уменьшен, но не устранен. Предполагается наличие других факторов, который затрудняют процесс таблетирования, одним из которых является природа субстанции, содержание в ней многочисленных групп биологически активных веществ. В связи с этим технология производства таблеток из субстанции надземной части кермека Гмелина находится в дальнейшей разработке [57].

*- для партии «МКР-2», «МКР-3».