
- •Глава 5 Вирусный инфекционный процесс
- •§ 1. Факторы патогенности вирусов.
- •§ 2. Патогенез циклических вирусных заболеваний.
- •§ 3. Патогенез ациклических вирусных заболеваний. Вирусная персистенция.
- •§ 4. Вирусно-иммуногенетическая теория патогенеза вирусных инфекций.
- •§ 5. Апоптоз, индуцированный вирусами.
- •Вирусные гены и их продукты, которые влияют на апоптоз
- •§ 6. Вирусный онкогенез.
- •§ 7. Вирусный атерогенез.
- •§ 8. Вирусный ревматогенез.
- •§ 9. Вирусный диабетогенез.
- •§ 10. Особенности патогенеза вирусных инфекций.
- •Глава 6 Эпидемиология вирусных инфекций.
§ 5. Апоптоз, индуцированный вирусами.
Апоптоз – это запрограммированная смерть клеток, являющаяся генетически закодированным и эволюционно сохранившимся физиологическим процессом. Апоптоз – важнейший регуляторный механизм, с помощью которого нежелательные клетки могут быть уничтожены. Апоптоз играет ключевую роль в элиминации инфицированных вирусами и опухолевых клеток.
В отличие от некроза, апоптирующая клетка вследствие повреждения мембраны не разбухает и не переполняется водой из окружающей среды, из нее не выходят провоспалительыне факторы. При апоптозе сохраняется целостность плазматической мембраны и органелл клетки; происходит конденсация цитоплазмы и ядерного хроматина, который подвергается расщеплению эндонуклеазами на отдельные фрагменты. Затем в мембране клетки образуются выпячивания, содержащие фрагменты ядерного хроматина и цитоплазмы, которые отпочковываются, образуя «апоптозные тела». Последние поглощаются и перевариваются макрофагами или отделяются в окружающую среду. Реализация апоптоза занимает 11-15 ч и является обратимой на ранних этапах.
Выполнение программы апоптоза регулирует комплекс генов, одни из которых запускают апоптоз, другие – ингибируют его. В состав апоптозных генов входят гены, относящиеся к группе протоонкогенов, то есть генов, активирующих размножение клетки. Гены, участвующие в апоптозе, активируются или инактивируются посредством воздействия внешнего стимула на рецепторы апоптоза, которые расположены на клеточной мембране. К рецепторам, запускающим апоптоз, относятся FAS- и ФНО-рецепторы, к усиливающим апоптоз – с-myc и p53 рецепторы; подавление или активация апоптоза осуществляется через семейство рецепторов bcl-2. Семейство генов bcl-2 является центральными генами апоптоза, обобщающими информацию, идущую из разных каналов, и принимающими окончательное решение о запуске или отмене апоптозной программы.
Вирусные генные продукты, которые влияют на апоптоз, и их мишени в клетке представлены в таблице 1.
Таблица 1
Вирусные гены и их продукты, которые влияют на апоптоз
Семейство |
Вирусные гены, их продукты, клетки-мишени |
Мишень |
Подавление апоптоза |
||
Adenoviridae |
E1A, E1B55K, E4ORF6, E3gp19K |
p53 |
E1B19K, GAM-1 |
bcl-2 |
|
Hepadnaviridae |
pX |
p53 |
Herpesviridae |
ICP4, US3, γ34.5, IE2, BZLF1, EBNA5 |
p53 |
BHRF1, LMP1, E8 |
bcl-2 |
|
Papilloma- и Polyomaviridae |
E6, E16 |
p53 |
Poxviridae |
crmA, SPI1-3, B13R, E3L |
каспаза |
MC159 |
FADD |
|
Flaviviridae |
Гены белков, угнетающие каспазы |
каспаза |
Retroviridae |
Tax, V-src |
FAS |
Активация апоптоза |
||
Adenoviridae |
E3.11.6K |
|
Hepadnaviridae |
pX |
FAS |
Herpesviridae |
Активация апоптоза в CD4+-лимфоцитах |
? |
Papovaviridae |
E2, E7 |
р53 |
Parvoviridae |
Неструктурный протеин |
? |
Bunyaviridae |
Нейроны |
? |
Flaviviridae |
Cоre |
FAS |
Orthomyxoviridae |
Нейраминидаза, двухниточная РНК |
FAS |
Paramyxoviridae |
Тимоциты |
? |
Reoviridae |
M2 |
bcl-2 |
Retroviridae |
Tat, Vp2 |
bcl-2, FAS |
Из семейства bcl-2 к проапоптозным генам («генам смерти») относятся гены bad, bak, bax, bcl-xS, bik; к антиапоптозным генам («генам жизни») – ced-9, bcl-2, bcl-w, bcl-xL, mcl-1, A1/Bfl, Nr13.
Раздражение поверхностных рецепторов смерти ведет к активации цитоплазматических белков смерти: 1) MORT1/FADD (связан с FAS-рецептором); и 2) TRADD (связан с ФНО-рецептором), которые, в свою очередь, активируют ферменты смерти – каспазы (у человека известно 10). Каспазы являются аспартатспецифическими цистеиновыми протеазами, которые разрушают в белках любую пептидную связь после аспартата (аспарагиновой кислоты). Каспаза-3 активирует фактор фрагментации ДНК, который активирует эндонуклеазу, в результате чего происходит расщепление клеточной ДНК. Каспаза-3 также расщепляет другие ядерные белки и цитоплазматические белки, такие как полимеразы, ламинин и протеинкиназа С.
Блокаду всех шагов апоптоза осуществляют белки антиапоптозной группы генов bcl-2.
Вирусы активно используют процессы блокирования и индукции апоптоза для своей репродукции, распространения и персистенции. Ранние вирусные белки подавляют апоптоз, что способствует размножению вирусов и их персистенции. Блокада апоптоза осуществляется: 1) прямой ингибицией каспаз; 2) стимуляцией путей антисмерти; 3) регуляцией факторов транскрипции, ответственных за выживание клеток. Подобными примерами является инактивация р53, активация антиапоптозных генов семейства bcl-2 и ингибиторов каспаз.
Поздние вирусные белки активируют апоптоз, что обеспечивает эффективный выход вирионов из клетки, особенно простых нецитолитических вирионов. Присутствие вирусов в апоптотических тельцах, которые фагоцитируются другими клетками, позволяет вирусам избежать действия иммунной системы хозяина и распространиться. Апоптоз, индуцированный вирусами, существенно влияет на клиническую картину вирусных заболеваний.