§ 4. Вирусно-иммуногенетическая теория патогенеза вирусных инфекций.

Общей теорией патогенеза вирусных заболеваний является вирусно-иммуногенетическая теория: характер течения, степень тяжести и исход вирусного заболевания определяется инфицирующей дозой вирусов, их биологическими свойствами и реакцией иммунной системы, которая регулируется генами иммунного ответа макроорганизма.

Инфицирующая доза вирусов – это количество вирусных частиц, проникающих в чувствительные клетки макроорганизма. Чем меньше инфицирующая доза, тем длиннее инкубационный период болезни, тем легче она протекает и тем быстрее и эффективнее иммунная система осуществляет освобождение организма от вирусов. Напротив, большая инфицирующая доза вирусов приводит к массивному заражению клеток органов и тканей, значительному их разрушению, сокращению инкубационного периода и формированию тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания, к развитию иммуносупрессии и персистентной инфекции.

Биологические свойства вирусов существенным образом влияют на патогенез вирусной инфекции. Вирусы, имеющие высоко иммуногенные стабильные антигены, стимулируют выработку адекватного противовирусного иммунитета, приводящего к полному освобождению организма от вирусов. Слабо иммуногенные и нестабильные вирусные антигены способствуют уклонению от иммунного ответа макроорганизма.

Вирусы, обладающие выраженным цитолитическим действием, вызывают тяжелые поражения органов и тканей. Слабо выраженный или полностью отсутствующий вирусный цитолиз способствует развитию персистирующей инфекции.

Многие ДНК-вирусы и некоторые РНК-вирусы способны интегрировать свой геном в геном клетки-хозяина, что также способствует их длительному пребыванию в макроорганизме.

Существенен тканевой тропизм вирусов: наиболее тяжелые формы заболевания развиваются при поражении жизненно важных органов (головной и спинной мозг, сердце, печень, легкие, почки, иммунная система).

Сила иммунного ответа макроорганизма определяется функциональной активностью иммунокомпетентных клеток и состоянием неспецифических факторов противовирусной защиты.

При слабом иммунном ответе, обусловленном низкой функциональной активностью макрофагов, клеток-киллеров, В-лимфоцитов, повышенной активностью Т-супрессоров и недостаточностью интерфероновой системы, развивается персистирующая хроническая вирусная инфекция. Напротив, при чрезвычайно сильном иммунном ответе, связанном с гиперактивацией всех звеньев иммунитета, в связи с преобладанием субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов формируется тяжелое и крайне тяжелое течение вирусного заболевания, нередко с развитием аутоиммунных реакций.

При умеренно сильном (адекватном) иммунном ответе, когда функционирование всех звеньев иммунной системы сбалансировано, вирусное заболевание протекает циклично, в легкой или среднетяжелой форме, завершается полным освобождением организма от возбудителей и клиническим выздоровлением.

Генетическая регуляция иммунного ответа осуществляется генами иммунного ответа, которые локализуются в малом плече 6-й хромосомы и входят в состав главного комплекса гистосовместимости. Составной частью этого комплекса является система человеческих лейкоцитарных антигенов (Human Leukocyte Antigen System – система HLA). В пределах системы HLA выделяют участки (локусы) А, В, С и DR, которые могут состоять из различной комбинации генов, в сумме составляющие ген иммунного ответа.

Из локуса А известно более 20 генов, из локуса В – около 40, из локуса С – 6, из локуса DR – 10 генов. Генотип людей по генам системы HLA может состоять не более чем из 2 генов каждого локуса (один ген материнский, другой – отцовский). Индивидуумы, имеющие в своем генотипе разные гены из каждого локуса системы HLA, являются гетерозиготами, что способствует более адекватному иммунному ответу, чем у гомозигот, у которых часть генов гомологична. При сочетании сильных генов системы HLA формируется сильный иммунный ответ и наоборот. Известно, что носители гена HLA-B7 имеют повышенное количество Т-супрессоров, что ведет к подавлению иммунного ответа и более частому развитию хронических вирусных заболеваний. У носителей гена HLA-В8 преобладают Т-хелперы, что сопровождается формированием сильного иммунного ответа. Влияние данных генов на иммунную систему усиливается в гомозиготном состоянии и является сбалансированным в гетерозиготном. У носителей обоих генов НLА – В7 и В8 развивается адекватный иммунный ответ. На силу иммунного ответа оказывают влияние и другие гены системы НLА.

В интегрированном состоянии вирусный геном реплицируется синхронно с клеточной ДНК. Вирусный геном, интегрированный в геном клетки, называют провирусом.

При вирогении репродукции дочерних вирионов не происходит, а клетка длительное время способна нормально функционировать. При делении клетки генетические копии провируса передаются дочерним клеткам. Интеграция может привести к опухолевой трансформации клетки.