1. Изоформы α-субъединиц потенциал зависимых натриевых каналов

Наименование	Символ гена	Локализация в хромосоме*	Чувствительность к ТТХ **	Основная локализация
Nav 1.1	SCN1A	M:2 H:2q24	S	ЦНС, ПНС
Nav 1.2	SCN2A	M:2 H:2q23-24	S	ЦНС
Nav 1.3	SCN3A	M:2 H:2q24	S	ЦНС (эмбрион)
Nav 1.4	SCN4A	M:11 H:17q23-25	S	Скелетная мышца
Nav 1.5	SCN5A	M:9 H:3p21	R	Сердечная мышца
Nav 1.6	SCN8A	M:15 H:12q13	S	ЦНС, ПНС, глия, узлы Ранвье
Nav 1.7	SCN9A	M:2 H:2q24	S	ПНС (клетки Шванна)
Nav 1.8	SCN10A	M:9 H:3p22-24	R	ПНС (сенсорные нейроны)
Nav 1.9	SCN11A	M:9 H:2p21-24	R	ПНС
Nax	SCN6A (SCN7A)	M:2 H:2q21-23	R	Сердце, глия, ПНС, гладкие мышцы

Примечание: *M – мышь, Н- человек; ** S – чувствительность, R – устойчивость, ТТХ – тетродотоксин, ЦНС – центральная нервная система, ПНС – парасимпатический отдел вегетативной нервной системы.

Хотя, как следует из таблицы 1, имеется ряд гомологичных α-субъединиц, Na_v 1.5 является основной субъединицей, экспрессированной в миокарде млекопитающих. Для этой субъединицы характерна быстрая активация и инактивация, а также отсутствие чувствительности к ТТХ. Натриевые каналы, содержащие данную субъединицу, обуславливают быструю деполяризацию в кардиомиоцитах желудочков, предсердий и в клетках волокон Пуркинье. В то же время, в некоторых исследованиях было выявлено наличие и других изоформ α-субъединиц в натриевых каналах этих клеток: были обнаружены Na_v 1.1, Na_v 1.3 и Na_v 1.4. В течение фазы плато потенциала действия кардиомиоцита около 99 % каналов Nav инактивированы. Мутация в гене SCN5A, связана с синдромом синдрома длинного интервала QT (LQT3) и приводит к нарушению инактивации Nav. В результате последнего амплитуда натриевого тока увеличивается и происходит удлинение потенциала действия. Мутация в гене SCN5A также связана с другим нарушением ритма – синдромом Бругада. В отличие от LQT, синдром Бругада характеризуется уменьшением деполяризующего натриевого тока и, как следствие, замедлением скорости быстрой деполяризации. Уменьшение величины тока Nav может также влиять на амплитуду потенциала действия и реполяризацию в фазу 1. Хотя большинство исследований Nav каналов в сердце посвящены Na_v 1.5 α-субъединице, сейчас стало ясно, что функционирование каналов Nav в клетках сердца отражает взаимодействие различных белков, в том числе добавочных и регуляторных. Все доступные на настоящий момент сведения указывают на то, что канал Nav содержит в своём составе центральную субъединицу α и одну или две субъединицы β. Выявлено три различных гена субъединицы β Nav – SCN1b, SCN2b и SCN3b), которые кодируют белки Navβ1, Navβ2, Navβ3, соответственно. Все эти три субъединицы Navβ экспрессируются в сердце. Однако функциональная роль субъединиц Navβ не совсем ясна. Показано, что экспрессия SCN2b может играть определенную роль в контроле за проницаемостью Nav для ионов Сa²⁺ . Давно установлено, что для нормального функционирования Nav в миокарде требуется интактный актиновый цитоскелет. Важная функциональная роль активнового цитоскелета в регуляции Nav была показана в опытах на мышах: особи с нарушением строения анкерина (структурный белок, который фиксирует ионные каналы на клеточной мембране) имели нарушенную электрическую активность сердца, связанную с нарушением воротного механизма Nav и уменьшением уровнем экспрессии этого канала на поверхности клетки. В современной науке имеет место всё увеличивающийся объём данных о том, что Nav каналы сердечно-сосудистой системы напрямую и/или опосредованно взаимодействуют с актиновым цитоскелетом и рядом регуляторных и сигнальных молекул. Это взамолействие может играть существенную роль в регуляции активности каналов и/или модулировать свойства канала. Так, сообщается, что синтрофины (белки, обеспечивающие связь между актиновым цитоскелетом и белками цитоплазматической мембраны) напрямую взаимодействуют с субъединицей α Nav канала. В кардиомиоцитах экспрессия каналов Nv также регулируется напрямую через β-адренорецептор и ассоциированный с ним белок Gs – активация Gsα приводит к усилению экспрессии каналов Nav [55; 76; 88]. Усиление деятельности каналов Nav под влиянием такой активации β-адренорецепторов может происходить как напрямую (посредством Gs), так и опосредованно – через систему вторичного посредника аденилатциклаза-цАМФ и протеинкиназу А (РКА) [56].

Представленные в работе H. U. Weigt и соавторов данные свидетельствуют о том, что метоксамин (стимулятор α –адренергического рецептора) уменьшает ток Na+ через мембрану [95].

Другим механизмом регуляции деятельности каналов Nav является изменение активности протеинкиназы С (РКС): введение активаторов РКС (форбол 12-миристат 13-ацетат и V1-7) приводит к подавлению I_Na на 31±5% и 44±8%, соответственно [97].

Общая схема строения натриевого канала приведена на рисунке 3.

Рис. 3 Схема структуры потенциал зависимого