В оспаление Поражение мелких бронхов Деструкция паренхимы

(обструктивный бронхиолит)

Воспаление бронхов Потеря альвеолярных связей

Ремоделирование бронхов Уменьшение эластической тяги

Ограничение скорости выходящего воздушного потока

Схема 2. Механизмы, лежащие в основе ограничения скорости

воздушного потока при ХОБЛ

Необратимый компонент объясняется, в первую очередь, ремоделированием мелких дыхательных путей – фиброзом и сужением бронхов, что вызывает необратимую обструкцию и последующее повышение сопротивления дыхательных путей. Местом ограничения скорости воздушного потока при ХОБЛ являются мелкие дыхательные пути, включая бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром менее 2 мм.

В норме мелкие бронхи создают небольшой процент общего сопротивления (рис. 3), однако при ХОБЛ сопротивление периферических дыхательных путей примерно удваивается. Объемная скорость газового потока обратно пропорциональна сопротивлению. В соответствии с законом Пуазейля (объемная скорость потока прямо зависит от радиуса трубки в четвертой степени), сопротивление обратно пропорционально четвертой степени радиуса трубки. Даже небольшое изменение внутреннего диаметра мелких бронхов будет приводить к значительному приросту сопротивления. Например, удвоение сопротивления мелких бронхов будет наблюдаться при уменьшении внутреннего диаметра с 2 мм до 1,6-1,7 мм. А при уменьшении диаметра с 2 мм до 1 мм сопротивление дыхательных путей возрастет в 16 раз.

При обструктивном поражении периферических дыхательных путей уменьшается скорость экспираторного воздушного потока, так как даже в норме сопротивление дыхательных путей на выдохе возрастает и существует ограничение максимального экспираторного потока.

Деструкция паренхимы (эмфизема) играет меньшую роль в необратимом компоненте обструкции по сравнению с ремоделированием мелких бронхов. Разрушение контактов альвеолярных стенок и мелких бронхов снижает способность мелких бронхов поддерживать свою проходимость. Альвеолярная деструкция также приводит к потере эластической тяги легких, что снижает внутриальвеолярное давление во время выдоха и приводит к экспираторному коллапсу бронхиол.

Рисунок 3. Изменение сопротивления дыхательных путей в

зависимости от их уровня [5]

Трахея – уровень “0”. От центральных дыхательных путей к периферическим показатель уровня (генерации) возрастает. При спокойном носовом дыхании нос оказывает около 50% общего сопротивления. При дыхании через рот на глотку и гортань приходится около 25% общего сопротивления, на долю внутригрудных дыхательных путей (трахеи, долевые и сегментарные бронхи) приходится 20% сопротивления, остальные 5% падают на мелкие бронхи и бронхиолы с диаметром менее 2 мм. Хотя площади поперечного сечения каждого из периферических путей малы, их огромное количество дает большую площадь поперечного сечения и меньшее сопротивление.

Спазм гладкой мускулатуры бронхов, воспаление дыхательных путей и скопление слизи и плазменного экссудата в просвете бронхов определяют небольшую часть ограничения скорости воздушного потока, которая обратима под влиянием лечения. Воспаление и скопление экссудата становятся особенно важными факторами значительного усугубления бронхиальной обструкции во время обострения.

Лучше всего ограничение скорости воздушного потока измеряется с помощью спирометрии, которая является ключевым моментом в диагностике и лечении ХОБЛ. Наиболее важными спирометрическими показателями для диагностики и мониторирования ХОБЛ являются объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ). По мере прогрессирования болезни и нарастания обструктивных нарушений, ОФВ1 и ФЖЕЛ снижаются. Часто первым признаком развития ограничения скорости воздушного потока является снижение отношения ОФВ1 к ФЖЕЛ. С возрастом наблюдается естественное медленное снижение ОФВ1 (не влияющее на здоровье человека), однако степень этого снижения у больных ХОБЛ значительно выше, чем в норме.

Последствия ограничения скорости экспираторного потока проявляются снижением форсированных показателей выдоха: ОФВ1 и ФЖЕЛ. По мере развития ограничения скорости воздушного потока скорость опорожнения легких замедляется, и интервалы между вдохами не позволяют выдохнуть воздух до объема релаксации дыхательной системы; это ведет к динамической гиперинфляции легких или формированию воздушных ловушек [6]. При небольшой бронхиальной обструкции эти ограничения функционально проявятся только при максимальной физической нагрузке. По мере прогрессирования бронхиальной обстрѓкции динамическая гиперинфляция будет появляться при меньшей физической нагрузкн. Гиперинфляция приводит к снижению инспираторной емкости и увеличению функциональной остаточной емкости (ФОЕ) легких, в результате появляются одышка и ограничение переносимости физической нагрузки. Повышение ФОЕ может нарушать функцию респираторных мышц и их координацию, хотя сократимость диафрагмы при нормализации объема легких остается сохранной. В настоящее время считают, что гиперинфляция развивается уже на ранних стадиях заболевания и служит основным механизмом появления одышки при нагрузке у пациентов с ХОБЛ.

На ранних стадиях заболевания одышка проявляется только при интенсивной физической нагрузке, однако при прогрессировании нарушений легочной механики начинает наблюдаться и в покое.

Бронхолитики, действующие на периферические бронхи, уменьшают выраженность воздушных ловушек, тем самым уменьшая легочные объемы, улучшают симптомы и переносимость физической нагрузки. Поэтому бронхолитики показаны даже на ранних стадиях ХОБЛ, когда динамическая гиперинфляция проявляется только при максимальной физической нагрузке.

ХОБЛ имеет различное течение заболевания, однако общим является прогрессирование ХОБЛ с неуклонным снижением ОФВ1 (рис. 4).

Рисунок 4. Кривые снижения ОФВ1 при различном течении ХОБЛ

А – кривая нормального возрастного снижения ОФВ1; Б – снижение ОФВ1 при быстром прогрессировании ХОБЛ: выраженные симптомы появятся в 50 лет (при снижении ОФВ1 менее 50%), тяжелая дыхательная недостаточность, требующая длительной кислородотерапии в 55 лет (при снижении ОФВ1 менее 30%); В – замедление прогессирующего падения ОФВ1, если пациент бросает курить в I стадии ХОБЛ; Г – снижение ОФВ1 при медленном прогрессировании ХОБЛ.

Прекращение влияния факторов риска, особенно курения, даже если имеется значительное ограничение скорости воздушного потока, может привести к некоторому улучшению функции легких и, безусловно, замедлит или даже остановит прогрессирование болезни. Однако развившуюся ХОБЛ и связанные с ней сопутствующие заболевания нельзя полностью устранить, и, следовательно, они требуют постоянной терапии.

Нарушения газообмена

При клинически значимых формах заболевания периферическая обструкция, деструкция паренхимы и нарушения легочного кровотока уменьшают способность легких к газообмену, что приводит к гипоксемии и позже к гиперкапнии. Вначале гипоксемия возникает только при физической нагрузке, по мере прогрессирования заболевания она наблюдается также и в покое. При ОФВ1 менее 30% обычно возникает тяжелая гипоксемия в покое (парциальное давление кислорода в артериальной крови (РаО₂) менее 55 мм рт. ст.), которая приводит к нарастанию легочной вазоконстрикции, полицитемии, формированию легочного сердца и правожелудочковой недостаточности. Такая гипоксемия должна корригироваться длительной домашней кислородотерапией.

Нарушения газообмена при ХОБЛ обусловлены несколькими механизмами. Неравномерность вентиляционно-перфузионного отношения (V_A/Q) – важнейший механизм развития гипоксемии при ХОБЛ. Основной вклад в развитие гипоксемии вносят регионы легких с низким V_A/Q отношением (перфузируемые, но не вентилируемые альвеолы): венозная кровь недостаточно артериализируется и, смешиваясь с кровью, оттекающей от вентилируемых участков, создает так называемое венозное примешивание к артериальной крови.

Деструкция легочной паренхимы при развитии эмфиземы уменьшает диффузионную способность легких и ведет к усугублению гипоксемии.

При тяжелом заболевании хроническая гиперкапния обычно отражает дисфункцию дыхательных мышц и альвеолярную гиповентиляцию.

Гипоксемия и гиперкапния вносят важный вклад в развитие одышки при ХОБЛ, однако корреляционные связи между значениями РаО₂, парциальным давлением углекислого газа в артериальной крови (РаСО₂) и выраженностью одышки слабые. В подтверждение этому можно привести хорошо известный пример с больными ХОБЛ: “синие отечники” (пациенты с преимущственной бронхиальной обструкцией) имеют выраженные нарушения газообмена, но одышка у них выражена меньше по сравнению с “розовыми пыхтельщиками” (пациенты с преимущественной эмфиземой легких), у которых газообмен относительно сохранен.

Важным клиническим признаком гипоксемии является цианоз. Цианоз отражает тяжесть гипоксемии и появляется при повышении концентрации восстановленного гемоглобина более 5 г/дл, т.е. обычно при РаО₂ менее 60 мм рт.ст. и сатурацией артериальной крови (SaO₂) менее 90% (при нормальном уровне гемоглобина). Маркерами хронической гипоксемии при ХОБЛ являются вторичная полицитемия и легочная артериальная гипертензия.

В таблице 8 представлены положительные и отрицательные эффекты компенсаторных реакций на хроническую гипоксемию.

Основными клиническими проявлениями гиперкапнии (РаСО₂ более 45 мм рт.ст.) являются гемодинамические эффекты (тахикардия, повышение сердечного выброса, системная вазодиляция) и эффекты со стороны центральной нервной системы (хлопающий тремор, бессонница, частые ночные пробуждения, сонливость днем, головная боль по утрам, тошнота). При быстром повышении РаСО₂ возможно развитие гиперкапнической комы, что связано с повышением мозгового кровотока, внутричерепного давления и развитием отека головного мозга. Быстрое нарастание гиперкапнии возможно у наиболее тяжелых больных с ХОБЛ, которые склонны к накоплению СО₂ при неправильно проводимой кислородотерапии (при большой скорости подачи кислорода). При развитии тяжелой гиперкапнии основным методом коррекции является вспомогательная вентиляция легких (инвазивная или неинвазивная).

Таблица 8. Положительные эффекты и отрицательные последствия компенсаторных реакций на хроническую гипоксемию

Компенсаторные реакции	Положительные эффекты	Отрицательные эффекты
Активация дыхательного центра и увеличение работы внешнего дыхания	Увеличение вентиляции, повышение РаО2 и снижение РаСО2	Повышение вентиля-ционной нагрузки на аппарат дыхания и утомление дыхательной мускулатуры
Тахикардия и повышение сердечного выброса	Повышение транспорта кислорода	Усугубление легочной гипертензии, прогрессиро-вание сердечной недостато-чности
Гипоксическая констрикция легочных сосудов	Улучшение соотношения VА/Q и увеличение РаО2	Развитие легочной гипертензии
Увеличение выработки эритропоэтина с развитием эритроцитоза	Увеличение транспорта кислорода	Повышение вязкости крови, нарастание легочной гипертензии, повышеѽме тромботического риска

“Золотым стандартом” оценки газовых нарушений при ХОБЛ является анализ газов артериальной крови. Это исследование рекомендуется проводить всем больным с ХОБЛ при ОФВ1 менее 50%0или при появлении клинических0признаков дыхателќной недостаточности. Косвенно тяжесть гипоксемии может быть оценена по насыщению аштериальной крови кислородом, которое может быть измерено неинвазивно при помощи пульсоксиметра (SpO₂). На рисунке 5 представлена кривая диссоциации окёигемоглобина, где показана зависимость SaO₂ от РаО₂. Достоинством пульсоксиметрии является неограниченное число измерений в любых условиях (дома, в поликлинике, в стационаре). Пульсоксиметрия используется для длительного мониторинга оксигенации больных с ХОБЛ.

SaO2, %

ДН III ДН II ДН I норма

РаО2, мм рт. ст.

Рисунок 5. Кривая диссоциации оксигемоглобина. Классификация

дыхательной недостаточности в зависимости от РаО₂ и SaO₂

Гиперсекреция слизи и дисфункция ресничек

Гиперсекреция слизи, приводящая к хроническому продуктивному кашлю, является характерной особенностью хронического бронхита и не обязательно сочетается с ограничением скорости воздушного потока. Напротив, симптомы гиперсекреции слизи обнаруживаются не у всех пациентов с ХОБЛ. Если гиперсекреция имеется, она обусловлена метаплазией слизистой с увеличением количества бокаловидных клеток и размеров подслизистых желез в ответ на хроническое раздражающее действие на дыхательные пути сигаретного дыма и других вредных агентов. Гиперсекрецию слизи стимулируют различные медиаторы и протеиназы. Ресничатый эпителий претерпевает плоскоклеточную метаплазию, что ведет к нарушению мукоцилиарного клиренса.

Легочная гипертензия и легочное сердце

Легочная гипертензия развивается на поздних стадиях ХОБЛ, обычно после развития тяжелой гипоксемии (РаО₂<менее 60 мм рт. ст.) и часто также гиперкапнии. Это приводит к развитию хронического легочного сердца (ХЛС) с плохим прогнозом.

Основным механизмом легочной гипертензии при ХОБЛ является гипоксическая вазоконстрикция легочных сосудов (рефлекс Эйлера-Лильестранда). Такая реакция легочных артериол способна уменьшить нарушения вентиляционо-перфузионных отношений и поддержать уровень РаО₂. Адекватная коррекция тяжелой гипоксемии кислородотерапией может предотвратить формирование легочной гипертензии при ХОБЛ. При отсутствии коррекции гипоксемии в дальнейшем развиваются структурные изменения легочных сосудов: гиперплазия интимы, гипертрофия/гиперплазия гладкомышечного слоя, - и легочная гипертензия становится необратимой. В сосудах отмечается воспалительная реакция, сходная с реакцией в дыхательных путях, и дисфункция эндотелия. Обеднение легочного капиллярного кровотока при эмфиземе также может способствовать повышению давления в легочной артерии.

Прогрессирующая легочная гипертензия может приводить к гипертрофии и дилатации правого желудочка и в итоге к правожелудочковой недостаточности (легочному сердцу). Правожелудочковая недостаточность приводит к застою в большом круге кровообращения и повышает риск венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, ухудшающих легочную циркуляцию.

Системные проявления

У пациентов с тяжелой ХОБЛ начинают развиваться системные проявления, которые оказывают выраженное влияние на выживаемость пациентов и развитие сопутствующих заболеваний. Системные проявления ХОБЛ: кахексия, потеря мышечной массы, остеопороз, депрессия, повышение уровня С-реактивного белка и связанного с ним сердечно-сосудистого риска.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

ПРИ ОБОСТРЕНИИ

Обострения представляют собой дальнейшее усиление воспалительной реакции в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ; причиной развития обострений могут являться бактериальные или вирусные инфекции или поллютанты окружающей среды. Механизмы воспалительного процесса, участвующие в развитии обострений ХОБЛ, недостаточно изучены. При легких и среднетяжелых обострениях отмечается увеличение в мокроте и бронхиальной стенке количества нейтрофилов и эозинофилов. Это увеличение сопровождается повышением концентраций определенных медиаторов, в том числе TNF-α, LTB4 и IL-8. Во время обострения отмечается усиление выраженности гиперинфляции и воздушных ловушек в сочетании со сниженным экспираторным потоком, что приводит к усилению одышки. Кроме того, выявляется усугубление дисбаланса V_A/Q, что приводит к тяжелой гипоксемии. Усиление воспалительного ответа в бронхах при обострении ХОБЛ приводит к нарастанию бронхиальной обструкции, для пациентов с исходно тяжелой и крайнетяжелой ХОБЛ даже небольшое нарастание обструкции при обострении может привести к развитию острой дыхательной недостаточности с тяжелой гипоксемией. Усиленный воспалительный ответ в бронхах при обострении ХОБЛ эффективно подавляется системными глюкокортикоидами, несмотря на то, что часть обострений обусловлены бактериальной или вирусной инфекцией.