Глава 3. Патогенез, патоморфология и патофизиология

ПАТОГЕНЕЗ

Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ выглядит как патологически усиленный воспалительный ответ дыхательных путей на хронические ирританты, например сигаретный дым. Механизмы такого усиления, вероятно, обусловлены генетически. В результате окислительного стресса и избытка протеиназ в легочной ткани происходит дальнейшее усиление воспалительного процесса в легких.

Воспалительные клетки

При воздействии ингаляционных патогенных агентов активируются и вовлекаются в воспалительную реакцию практически все клеточные элементы респираторного тракта. Для ХОБЛ характерна специфическая картина воспаления с вовлечением нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов (табл. 2). Эти клетки выделяют воспалительные медиаторы и взаимодействуют со структурными клетками дыхательных путей и паренхимы легких. Ключевая роль в развитии воспаления при ХОБЛ принадлежит нейтрофилам.

Воспалительные медиаторы

Показано, что у пациентов с ХОБЛ повышаются концентрации многих воспалительных медиаторов, которые привлекают воспалительные клетки из кровотока (факторы хемотаксиса), усиливают воспалительный процесс (провоспалительные цитокины) и вызывают структурные изменения (факторы роста). В таблице 3 представлены примеры всех типов медиаторов. Наиболее важную роль в патогенезе ХОБЛ играют лейкотриен В4 (LTB4), интерлейкин-8 (IL-8) и фактор некроза опухолей-α (TNF-α), - они способны разрушать структуру легких и/или поддерживать нейтрофильное воспаление.

Таблица 2. Воспалительные клетки при ХОБЛ

Нейтрофилы. Повышение в мокроте у курильщиков при ХОБЛ, зависимое от тяжести заболевания. Могут играть важную роль в гиперсекреции слизи и высвобождении протеиназ (нейтрофильная эластаза, катепсин G, нейтрофильная протеиназа 3).

Макрофаги. Значительно повышенное количество в просвете дыхательных путей и паренхиме легких. Вырабатывают воспалительные медиаторы (TNF-α, IL-8, LTB4), которые способствуют нейтрофильному воспалению, и протеиназы в ответ на сигаретный дым.

T-лимфоциты. В стенке дыхательных путей и легочной паренхиме повышение CD8+ Т-лимфоцитов, которые могут оказывать цитотоксическое действие на альвеолярные клетки, что способствует их разрушению.

B-лимфоциты. Повышенное количество в периферических дыхательных путях и в лимфоидных фолликулах, возможно, в ответ на хроническую колонизацию и инфекцию дыхательных путей.

Эозинофилы. Увеличение количества эозинофильных белков в мокроте и эозинофилов в стенке дыхательных путей при обострениях.

Эпителиальные клетки. Могут активироваться под действием сигаретного дыма и вырабатывать воспалительные медиаторы.

Таблица 3. Воспалительные медиаторы

Факторы хемотаксиса: • Липидные медиаторы: LTB4 привлекает нейтрофилы и T-лимфоциты • Хемокины: IL-8 привлекает нейтрофилы и моноциты.

Провоспалительные цитокины: TNF-α, IL-1 и IL-6 усиливают воспалительный процесс и могут способствовать развитию системных эффектов ХОБЛ.

Факторы роста: трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) может вызывать развитие фиброза в мелких бронхах.

Дисбаланс в системе протеиназы–антипротеиназы

При активации нейтрофильного воспаления в легочной ткани, нейтрофилы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциалом (нейтрофильные протеиназы). Местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменными факторами (главным образом, α1-антитрипсином), быстро истощается и нарушается баланс в системе протеиназы-антипротеиназы, происходит разрушение структурных элементов альвеол. В первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам. При ХОБЛ повышается уровень нескольких видов протеиназ, образующихся в воспалительных и эпителиальных клетках (табл. 4). Опосредованное протеиназами разрушение эластина, главного соединительно-тканного компонента паренхимы легких, служит важной характерной особенностью эмфиземы и является необратимым.

Таблица 4. Протеиназы и антипротеиназы, участвующие в развитии ХОБЛ

Повышение уровня протеиназ	Снижение уровня антипротеиназ
Сериновые протеазы Эластаза нейтрофилов Катепсин G Протеиназа 3 Цистеиновые протеазы Катепсины B, K, L, S Матриксные металлопротеиназы (ММП) ММП-8, ММП-9, ММП-12	α1-антитрипсин α1-антихимотрипсин Секреторный ингибитор лейкопротеазы Элафин Цистатины Тканевые ингибиторы ММП 1-4

Различие воспаления при ХОБЛ и бронхиальной астме

ХОБЛ может сосуществовать с бронхиальной астмой (БА) – другой важной болезнью, которая вызывается воспалением дыхательных путей и сопровождается обструкцией бронхиального дерева. Лежащее в основе этих двух заболеваний хроническое воспаление дыхательных путей имеет выраженные различия (схема 1, табл. 5). В развитии этих двух заболеваний участвуют разные воспалительные клетки и медиаторы, что, в свою очередь, обусловливает различия в физиологических эффектах, симптомах и ответе на терапию. Однако у больных БА, подвергающихся воздействию патогенных агентов, особенно сигаретного дыма, может также развиться постоянное ограничение скорости воздушного потока и смесь астмаподобного воспаления и ХОБЛ-подобного воспаления. Более того, имеются эпидемиологические доказательства того, что сама по себе БА при длительном течении может приводить к постоянному ограничению скорости воздушного потока. У курящих больных БА развиваются патоморфологические изменения, типичные для ХОБЛ. С другой стороны, у пациентов с ХОБЛ могут отмечаться характерные особенности БА, например, смешанный тип воспаления с увеличением количества эозинофилов. Таким образом, хотя обычно БА можно отличить от ХОБЛ, у некоторых пациентов с постоянным ограничением скорости воздушного потока дифференциальная диагностика представляется затруднительной.