4.3. Регуляція процесів синтезу та розпаду глікогену

 Зіставивши метаболічні шляхи синтезу та мобілізації глікогену, ми побачимо, що вони різні:

 Ця обставина дає можливість роздільно регулювати обговорювані процеси. Регулювання здійснюється на рівні двох ферментів: глікогенсинтетазу, що бере участь у синтезі глікогену, і фосфорілази, що каталізує розщеплення глікогену.

Основним механізмом регуляції активності цих ферментів є їх ковалентний модифікація шляхом фосфорилювання-дефосфорілірованія. Фосорілірованная фосфорілаза або фосфорілаза "a" високоактивних, в той же час фосфорілірованний глікогенсинтетазу або синтетазу "b" неактивна. Таким чином, якщо обидва ферменту знаходяться в фосфорілірованний формі, в клітці йде розщеплення глікогену з утворенням глюкози. У дефосфорілірованном стані, навпаки, неактивна фосфорілаза (у формі "b") і активна глікогенсинтетазу (у формі "a"), в цій ситуації в клітці йде синтез глікогену з глюкози.

Оскільки глікоген печінки дозволяє розширити обсяг глюкози для всього організму, його синтез або розпад повинен контролюватися надклеточнимі регуляторними механізмами, робота яких повинна бути спрямована на підтримання постійної концентрації глюкози в крові. Ці механізми повинні забезпечувати включення синтезу глікогену в гепатоцитах при підвищених концентраціях глюкози в крові і посилювати розщеплення глікогену при падінні вмісту глюкози в крові.

 Отже, первинним сигналом, що стимулює мобілізацію глікогену в печінці, є зниження концентрації глюкози в крові. У відповідь на нього альфа-клітини підшлункової залози викидають у кров свій гормон - глюкагон. Глюкагон, що циркулює в крові, взаємодіє зі своїм білком-рецептором, що знаходиться на зовнішній стороні зовнішньої клітинної мембрани гепатоцита. утворюючи гір мон-рецепторний комплекс. Освіта гормон-рецепторного комплексу призводить за допомогою спеціального механізму до активації ферменту аденілатциклази, що знаходиться на внутрішній поверхні зовнішньої клітинної мембрани. Фермент каталізує освіту в клітині циклічного 3,5-АМФ (цАМФ) з АТФ.

У свою чергу, цАМФ активує в клітці фермент цАМФ-залежної протеїн. Неактивна форма протеїнкінази являє собою олігомер, що складається з чотирьох субодиниць: 2 регуляторних і двох каталітичних. При підвищенні концентрації цАМФ у клітині до кожної з регуляторних субодиниць протеїнкінази приєднується по 2 молекули цАМФ, конформація регуляторних субодиниць змінюється і олігомер розпадається на регуляторні та каталітічес Електричні субодиниці. Вільні каталітичні субодиниці каталізує фосфорилювання в клітці ряду ферментів, у тому числі фосфорилювання глікогенсинтетазу з переведенням її в неактивний стан, виключаючи таким чином синтез глікогену. Одночасно йде Фос форілірованіе кінази фосфорілази, а цей фермент, активуючи при його фосфорилювання, у свою чергу каталізує фосфорилювання фосфорілази з переведенням його в активну форму, тобто в форму "a". У результаті активації фосфорілази включається розщеплення глікогену і гепатоцити починають поставляти глюкозу в кров.

Принагідно зауважимо, що при стимуляції розщеплення глікогену в печінці катехоламінів у якості головних посередників виступають b - рецептори гепатоцитів, що зв'язують адреналін. При цьому відбувається підвищення вмісту іонів Са у клітинах, де вони стимулюють Са/кальмодулінчувствітельную кіназу фосфорілази, яка у свою чергу активує фосфорілазу шляхом її фосфорилювання.

Підвищення концентрації глюкози в крові є зовнішнім сигналом для гепатоцитів щодо стимуляції синтезу глікогену та скріплення таким чином зайвої глюкози з русла крові.

 Спрацьовує наступний механізм: при підвищенні концентрації глюкози в крові зростає і її зміст в гепатоцитах. Підвищення концентрації глюкози в гепатоцитах, у свою чергу, досить складним шляхом активує в них фермент фосфопротеінфосфатазу, яка ка - талізірует відщеплення від фосфорілірованний білків залишків фосфорної кислоти. Дефосфорілірованіе активної фосфорілази переводить її в неактивну форму, а дефосфорілірованіе неактивній глікогенсинтетазу активує фермент. В результаті система переходить в стан, що забезпечують синтез глікогену з глюкози.

У зниженні фосфорілазной активності в гепатоцитах певну роль відіграє гормон b-клітин підшлункової залози інсулін. Він виділяється b-клітинами у відповідь на підвищення вмісту глюкози в крові. Його зв'язування з інсуліновими рецепторами на поверхні гепатоцитів призводить до активації в клітинах печінки ферменту фосфодіестерази, що каталізує перетворення цАМФ у звичайну АМФ, яка не володіє здатність стимулювати утворення активної протеїнкінази. Цим шляхом припиняється напрацювання в гепатоцитах активної фосфорілази, що також має значення для інгібування розщеплення глікогену.

Цілком природно, що механізми регулювання синтезу та розпаду глікогену в клітинах різних органів мають свої особливості. Як приклад можна вказати, що в міоцитах покояться м'язів або м'язів, що виконують невелику по інтенсивності роботу, практично немає фосфорілази "a", але розщеплення глікогену все ж таки йде. Справа в тому, що м'язова фосфорілаза, що знаходиться в дефосфорілірованном стані або у формі "b", є аллостеріческім ферментом і активується наявними в міоцитах АМФ і неорганічних фосфатом. Активована таким чином фосфорілаза "b" забезпечує швидкість мобілізації глікогену, достатню для виконання помірної фізичної роботи.

Проте при виконанні інтенсивної роботи, особливо якщо навантаження різко зростає, цього рівня мобілізації глікогену стає недостатньо. У такому випадку спрацьовують надклеточние механізми регуляції. У відповідь на раптово виникла потреба в інтенсивної м'язової діяльності в кров надходить гормон адреналін з мозкової речовини надниркових залоз. Адреналін, зв'язуючись з рецепторами на поверхні м'язових клітин, викликає відповідну реакцію міоцитів, близьку за своїм механізмом до щойно описаної реакції гепатоцитів на глюкагон. В м'язових клітинах з'являється фосфорілаза "a" і інактивується глікогенсинтетазу, а що утворився гол-6-ф використовується як енергетичне "паливо", окислювальний розпад якого забезпечує енергією м'язову скорочення.