Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

2Печеночная и/или почечная недоста точность.

2Беременность.

Предостережения, контроль за терапией

2Во время лечения женщины репро дуктивного возраста должны прини мать меры по предупреждению бере менности.

2В начале лечения требуется ежеме сячный контроль активности печеноч ных трансаминаз в крови.

2У больных с ожирением эффектив ность препарата ниже, поэтому в пе риод терапии следует стремиться к уменьшению массы тела.

2Для контроля эффективности терапии проводят рентгенологическое или уль тразвуковое исследование желчевы водящих путей каждые 6 мес.

Синонимы

Хенофальк (Германия)

Хенофальк® (Chenofalk®)

Dr. Falk (Германия)

Хенодеоксихолевая кислота (Chenodeoxycholic acid)

Другие гиполипидемические ЛС. Желчегонные ЛС и препараты желчи

Формы выпуска и состав

1 капсула содержит хенодеоксихолевой кислоты 250 мг; в блистере 25 шт.

Основные эффекты

Холелитолитическое, желчегонное дей( ствие. Тормозит синтез холестерина в печени, снижает активность ГМГ КоА редуктазы.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:

2метеоризм или диспепсия;

2потеря аппетита;

2тошнота, рвота;

2диарея;

2спазмы желудка, кишечника;

2желчная колика;

2транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции:

2зуд;

2кожная сыпь.

Взаимодействие

Фармакокинетика

Данные отсутствуют.

Фармакодинамика

Уменьшает содержание холестерина в желчи; изменяет соотношение желчных кислот и холестерина за счет превалиро вания хенодеоксихолевой кислоты (ХДХЛ) в общем пуле желчных кислот. Увеличивает объем секретируемой жел чи: повышает уровень конъюгированных и уменьшает соотношение триокси и диоксихолевых желчных кислот, повы шает содержание гликохолевой кислоты по сравнению с таурохолевой, увеличи вает концентрацию фосфолипидов.

Клиническая фармакология

Для эффективного растворения необхо димо, чтобы камни были только холесте риновыми, их размер не превышал 15— 20 мм, а желчный пузырь (заполненный камнями не более чем наполовину) и желчевыводящие пути полностью со

храняли свою функцию. У больных с ожирением результативность лечения понижается (рекомендуется стремиться к уменьшению массы тела). Может ус пешно применяться в комбинации с ур содеоксихолевой кислотой (Урсофальк), вызывая уменьшение индекса насыще ния желчи холестерином и устраняя де фицит желчных кислот. В комбинации с ударноволновой литотрипсией успешно растворяет холестериновые камни и ос тавшиеся после литотрипсии фрагменты желчных камней.

дить рентгенологическое и ультразвуко вое исследование желчевыводящих пу тей, в конце первого месяца и затем каж дые 2—3 мес определять активность трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровень билирубина в сыворотке крови (при увеличении этих показателей выше нормы спектр исследования функции печени должен быть расширен).

Побочные эффекты

Редко — диарея, транзиторное повыше ние активности трансаминаз.

Показания

Холестериновые желчные камни в желчном пузыре, подготовка к литот рипсии и холецистэктомии.

Способ применения и дозы

Внутрь перед сном, не разжевывая — по 15 мг/кг/сут, курс — от 3 мес до 2—3 лет. После растворения камней прием препа рата должен продолжаться еще в тече ние 3 мес. При комбинированной терапии с урсодеоксихолевой кислотой (Урсо фальк) оба препарата назначают в дозе 7—8 мг/кг однократно вечером.

Противопоказания

Острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков, язвенная болезнь желудка и двенадца типерстной кишки, воспалительные за болевания кишечника, почечная недо статочность.

Применение при беременности и корм( лении грудью:

2препарат противопоказан при бере менности.

Предостережения, контроль за терапией

Лечение проводят под врачебным на блюдением. Для контроля эффективнос ти рекомендуется каждые 6 мес прово

Взаимодействие

Эффективность препарата ослабляют колестирамин, колестипол и алюминий содержащие антациды (связывают ХДХК в кишечнике и препятствуют ее всасыванию), поэтому одновременный прием их нецелесообразен.

Регистрационное удостоверение: № 013151/01(2001 от 09.07.2001

Хлорамфеникол

(Chloramphenicol)

Антибактериальные ЛС

Формы выпуска

Аэроз. наружн.

Табл. 100 мг; 250 мг; 500 мг Табл., п.о., 100 мг; 250 мг Табл. пролонг. 650 мг Капс. 100 мг; 250 мг; 500 мг Р р 0,25% (глазные капли) Р р спиртовой 1% наружн.

Р р спиртовой 0,25%, 1%, 3%, 5% на ружн.

Р р спиртовой 2% с 1% новокаина на ружн.

Р р спиртовой 2,5% с 1% борной кисло ты наружн.

Сусп. орал. 5%

Супп. 100 мг; 250 мг; 500 мг; 600 мг Супп. вагин. 250 мг Линимент 1%, 5%, 10% Пор. д/ин. 500 мг; 1000 мг

Принадлежность к фармакологической группе

Фениколы.

Антимикробная активность

Хлорамфеникол — антимикробное ЛС широкого спектра действия, активное в отношении большинства грамположи тельных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, хламидий, спи рохет и риккетсий.

Наиболее активен в отношении грамо трицательных аэробных бактерий груп пы Enterobactreiaceae (Escherichia coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Shigel la spp., Salmonella spp., Proteus spp., Kltbsiella spp., Serratia spp., Yersinia pestis, Y. enterocolitica, Vibrio cholerae), Haemophilus spp., в том числе Haemo phillus influenzae и H. parainfluenzae, Neisseria spp., в том числе Neisseria meningitidis, и анаэробных бактерий — Bacteroides spp., большинства штаммов

Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp. и в отношении грамположительных аэроб ных и анаэробных бактерий — Staphy lococcus spp., главным образом Staphy lococcus aureus, Streptococcus spp., в том числе Streptococcus pyogenes и Strep tococcus pneumoniae, штаммы Clostri dium perfringens, Peptococcus и Pepto streptococcus spp.

Вместе с тем госпитальные штаммы ряда перечисленных грамотрицатель ных бактерий (в первую очередь из груп пы энтеробактерий), устойчивые к бета лактамам, аминогликозидам, терацикли нам, могут быть устойчивы к хлорамфе николу.

Менее активен в отношении Brucella spp., Legiontlla spp., Corynebacterium

spp., Listeria monocytogenes, Pseudomonas pseudomallei, Bacillus anthracis, Clostridium spp., Chlamydia spp., в отношении акти номицетов, некоторых видов риккетсий, спирохет.

Мало активен или не активен в отно шении Pseudomonas aeruginosa, Alcaligenes spp., ряда штаммов Clostridium, Mycobac terium spp., в том числе M. tuberculosis; не действует на протозоа, грибы и ви русы.

Механизм действия

Хлорамфеникол (и его аналоги) по меха низму антимикробного действия отличен от антимикробных ЛС других классов, характеризуется высокой избиратель ностью действия. Препарат относится к ингибиторам синтеза белка бактерий на уровне рибосомы "70S". Эта мишень со стоит из двух субъединиц: большой "50S" и малой "30S". Хлорамфеникол по давляет синтез белка, связываясь с бел ком субъединицы "50S" рибосомы, на рушает процесс синтеза белка на ста дии переноса аминокислот от аминоа цил т РНК на рибосомы, подавляет эн зиматическую реакцию (ингибирует фермент пептидилтрансферазу), кото рая катализирует процесс формирова ния пептидных связей в процессе синте за белка. РНК клеток бактерий изменя ется (нестабильна) под влиянием хло рамфеникола и отличается от РНК нор мальных клеток. ЛС подавляет синтез белка в размножающихся клетках и в стационарной культуре. В отношении большинства чувствительных микроор ганизмов препарат оказывает бактерио статическое действие. Синтез пептид ных связей в клетках может восстанав ливаться после прекращения действия хлорамфеникола. В высоких концентра циях или в отношении высокочувстви тельных микроорганизмов (например,

Streptococcus pneumoniae, Neisseria

трансформируется в печени (под дейст вием глюкуронилтрансфераз и редук таз) с образованием неактивных метбо литов — глюкуронида и ариламина. У плода и новорожденных, из за еще не развитой функции печени, биотранс формация недостаточна, что может при вести к повышению концентрации хло рамфеникола в крови выше допустимой и к проявлению токсического действия препарата, в том числе к развитию "се рого синдрома". Препарат выводится главным образом путем почечной секре ции: 5—10% от дозы в виде неизмененно го хлорамфеникола (клубочковая филь трация) и до 80% в виде неактивных ме таболитов (канальцевая секреция). Не значительные количества препарата и метаболитов (1—3%) выводятся с жел чью/фекалиями, с фекалиями в большей степени после приема внутрь. Период полувыведения ЛС у взрослых при нор мальной функции почек 1,5—3,3 ч, при нарушении функции почек, существенно не изменяется (3—4 ч), при тяжелом на рушении функции почек выведение не сколько замедляется, и терапевтические концентрации в крови поддерживаются в течение 12 ч. При нарушении функции печени Т1/2 удлиняется до 5—11 ч. В свя зи с незрелостью функции почек и пече ни Т1/2 у недоношенных и новорожден ных в первые дни после рождения дости гает 24 ч и более, в возрасте от 10 дней до 4 нед — 10 ч, в более старшем возрасте

— 3—6,6 ч.

Хлорамфеникола стеарат/пальмитат не обладает антимикробной активнос тью, применяется внутрь (не имеет горь кого вкуса), подвергается гидролизу в кишечнике с высвобождением активного хлорамфеникола, который затем полно стью всасывается и биотранформирует ся в печени.

Для введения внутривенно или внут римышечно используют хлорамфенико

ла сукцинат в виде хорошо растворимой натриевой соли, также лишенной анти микробной активности. Гидролиз сукци ната с высвобождением активного хло рамфеникола происходит в плазме кро ви, в печени, в почках и в ткани легкого, с последующей его биотрансформацией в печени. Скорость гидролиза индивиду альна, и на первых этапах после парен терального введения возможно выведе ние с почками негидролизованного (не активного) хлорамфеникола сукцината. Концентрация активного хлорамфени кола в плазме крови зависит как от ско рости гидролиза, так и от скорости выве дения негидролизованного сукцината. Это определяет вариабельность фарма кокинетики хлорамфеникола при парен теральном введении, которая наиболее выражена у новорожденных и у детей раннего возраста. При показаниях к при менению ЛС у детей (особенно раннего возраста) рекомендуется каждые 48 ч мониторинг концентрации хлорамфени кола в крови, которая не должна превы шать допустимый максимальный уро вень.

Показания

В/в, в/м или внутрь, как ЛС второго ря да в случаях, когда менее токсичные ан тимикробные ЛС неэффективны (том числе в связи с резистентностью возбу дителя), противопоказаны из за непере носимости или недоступны по тем или иным причинам.

2 Менингит, вызванный Haemophilus influenzae и H. parainfluenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae.

2Абсцесс мозга, вызванный Bacteroides fragilis и другими, чувствительными к препарату патогенами.

2Брюшной тиф, паратифы, шигеллез при выделении в регионе более 80% штаммов, чувствительных к препарату.

Противопоказания

2Гиперчувствительность к хлорамфе николу и его производным.

2Беременность.

2Период грудного вскармливания.

2Новорожденные и ранний детский возраст.

2Заболевания органов кроветворения.

2Дефицит глюкозо 6 фосфат дегидро геназы.

2Выраженные нарушения функции по чек и печени.

2Псориаз, экзематозные поражения ко жи.

2Грибковые заболевания кожи.

2Профилактика бактериальных ин фекций.

Предостережения, контроль за терапией

Аллергия. С осторожностью следует применять хлорамфеникол у лиц, склон ных к аллергическим заболеваниям.

ССС. Не следует применять препарат у больных с тяжелыми заболеваниями

ССС.

Система кроветворения. Хлорамфе никол в высоких суточных дозах (4 г в сутки и выше) и при длительных курсах лечения может вызывать эритро , лей ко , тромбоцитопению, снижение коли чества ретикулоцитов, угнетение функ ции костного мозга.

Нарушение функции печени. Возмож но нарушение метаболизма препарата и токсическое действие в связи с повыше нием концентрации в сыворотке крови. Применять препарат с осторожностью, проводить мониторинг концентрации в крови.

Стоматология. Проявлением миело токсичности препарата может быть кро воточивость десен, замедление процес сов заживления слизистой полости рта, инфекции полости рта. В процессе лече ния хлорамфениколом не рекомендуется

проводить стоматологические вмеша тельства. Рекомендуется инструктаж больного по вопросам гигиены полости рта, осторожность при пользовании зуб ными щетками.

Лучевая терапия и терапия цитоста тиками. Применение хлорамфеникола после окончания курсов противоопухо левой терапии повышает риск токсичес ких реакций на хлорамфеникол со сторо ны печени и кроветворной системы (уг нетение функции костного мозга). Реко мендуется оценивать пользу/риск.

Беременность. Хлорамфеникол быст ро проходит через плаценту и создает высокие концентрации в сыворотке кро ви плода. Пороков развития у человека, связанных с действием препарата, не за регистрировано. Вместе с тем примене ние хлорамфеникола во время беремен ности и родов не рекомендуется в связи с возможным миелотоксическим действи ем на плод и, соответственно, угнетением костного мозга у новорожденных и недо ношенных или развитием "серого синд рома".

Период грудного вскармливания. При терапевтических дозах концентрация хлорамфеникола в грудном молоке мо жет достигать 25мг/л. Препарат не сле дует назначать кормящим женщинам, при абсолютных показаниях к примене нию грудное вскармливание следует от менить, молоко сцеживать и уничтожать.

Педиатрия. Недостаточность у недоно шенных и новорожденных функции пе чени (в первую очередь) и почек создает высокий риск накопления токсических концентраций неметаболизированного активного препарата в крови, риск мие лотоксических реакций и развития кар диоваскулярного коллапса — "серого синдрома" (снижение температуры тела, нарушение дыхания, сердечно сосудис тая недостаточность, вздутие живота, арективность, высокий риск летального

исхода). Недоразвитие механизмов ка нальцевой секреции у недоношенных но ворожденных приводит к накоплению неактивных метаболитов в крови.

Гериатрия. Зависимость эффектов хлорамфеникола (в том числе токсичес ких) от возраста изучена недостаточно. Учитывать возможное снижение био транформации препарата, нарушение выведения активной фракции и метабо литов, риск повышения частоты и тяже сти нежелательных реакций.

При применении лекарственных форм хлорамфеникола (мазь, эмульсия) для лечения трещин сосков грудное вскарм ливание не отменяют.

Побочные эффекты

Хлорамфеникол может вызвать серьез ные нежелательные побочные действия со стороны кроветворной системы (включая токсическое действие на кост ный мозг), поэтому рассматривается как ЛС второго ряда, когда невозможно при менить менее токсичные препараты с лучшей переносимостью. Системное (па рентерально, внутрь) и местное приме нение хлорамфеникола и его препаратов необходимо проводить под постоянным контролем врача.

Гематологические реакции:

2дозозависимые, как правило, обрати мые (развиваются при передозировке препарата и концентрации в сыворот ке крови выше 25—30мг/л) — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, рети кулоцитопения — обычно проходят после отмены препарата;

2не зависящая от дозы и длительности лечения необратимая гипопластичес кая анемия (аплазия костного мозга), рассматривается как идиосинкразиче ская реакция у лиц с генетической предрасположенностью, встречается с частотой один случай на 25 000—40 000 больных, развивается чаще всего при

системном действии препарата, при чем может проявиться после одно кратной дозы или спустя несколько нед или месяцев после окончания кур са лечения;

2связанные с патологическими измене ниями в крови — резкая бледность ко жи, боль в горле, повышение температу ры, кровотечения и кровоизлияния, вы раженные слабость и утомляемость —

требуют особого внимания, если раз виваются спустя недели после отмены препарата и могут быть симптомом миелотоксического действия ЛС.

Тяжелая кардиоваскулярная недоста точность:

2 "серый синдром" новорожденных вследствие прямого токсического дей ствия препарата на миокард из за на копления неизмененного хлорамфе никола в организме новорожденных и недоношенных в связи с недостаточ ностью ферментных систем печени (нарушение биотрансформации хло рамфеникола) и выделительной функции почек. Симптомы: цианоз, рвота, вздутие живота, нарушение дыхания, гипотермия, вазомоторный коллапс, ацидоз. Высокая летальность (до 40%), показано обменное перели вание крови, гемособция. Очень редко может наблюдаться у взрослых боль ных при тяжелой недостаточности функции печени.

Со стороны нервной системы:

2спутанность сознания;

2галлюцинации;

2головная боль;

2нарушение психики;

2ретробульбарный неврит (боль в гла зах, нечеткость или потеря зрения, па ралич глазных яблок);

2снижение остроты слуха и зрения;

2периферический неврит (онемение, покалывание, жгучая боль, слабость в кистях, ступнях).

Со стороны ЖКТ:

2нарушения вкуса;

2тошнота;

2рвота;

2диарея;

2глоссит;

2стоматит;

2боль или неприятные ощущения в жи воте, в подложечной области.

Кожно аллергические реакции:

2зуд;

2крапивница;

2жжение;

2ангионевротический отек;

2при применение местно глазных ле карственных форм — отечность во круг глаза.

Эндотоксическая реакция Яриша— Герксгеймера (очень редко):

2описана при лечении хлорамфенико лом больных брюшным тифом, бру целлезом, сифилисом.

Псевдомембранозный колит (очень ред ко).

Развитие вторичной микотической ин фекции (при длительных курсах лече ния и у пациентов со сниженным имму нитетом).

При терапии хлорамфениколом (сис темно и местно на раневую или ожого вую поверхности) необходимо регуляр но проводить анализы крови и контро лировать функцию печени и почек. Ре комендуется каждые три дня клиничес кий анализ крови с определением рети кулоцитов и тромбоцитов. При примене нии у детей раннего возраста по жиз ненным показаниям необходим тера певтический лекарственный монито ринг.

Передозировка

Симптомы: резко выраженные побочные явления, характерные для хлорамфени кола (см), со стороны кроветворной, сер дечно сосудистой, нервной системы, же

лудочно кишечного тракта, ангионевро тический отек.

Лечение: реанимационные мероприя тия, обменное переливание крови, симп томатическая терапия. При проведении диализа хлорамфеникол не удаляется в значительных количествах из крови.

Взаимодействие

ЛС, вызывающие уг Усиление отрицательного нетение кроветво влияния на кроветворение рения и функции ко и функцию костного мозга, стного мозга контроль и корректировка

доз взаимодействующих ЛС

Алфетанил (средст Снижение плазменного во для наркоза), в клиренса и удлинение дей предоперационном ствия алфетанила периоде или во вре мя операции

Хлорамфеникол является ингибито ром действия микросомальных фермен тов печени и, соответственно, тормозит метаболизм ЛС, биотранформирующих ся в печени на уровне микросомальных ферментов. С другой стороны, индукто ры этих ферментов снижают концентра цию активного хлорамфеникола в сыво ротке крови.

Целесообразно избегать одновремен ного назначения хлорамфеникола и пе нициллинов, если требуется быстрое бактерицидное действие при лечении тяжелых инфекций (менингит, септиче ские состояния). Хлорамфеникол как бактериостатическое ЛС может препят ствовать проявлению бактерицидного действия пенициллинов. Результаты до стоверных клинических исследований по комбинированному применению хлорам феникола и пенициллинов не опублико ваны.

Синонимы

Левовинизоль (Россия), Левомицетин (Россия), Синтомицина линимен (Рос сия), Левомицетин Акри линимент (Рос сия)