Оценка токсичности веществ в условиях острого воздействия

Оценка токсичности в условиях острого воздействия про ни дится путем определения следующих показателей: средние смер тельные дозы и концентрации, коэффициент возможности и та ляционного отравления, порог и зона острого действия, раздрц« жающее и кожно-резорбтивное действие.

Средняя смертельная концентрация (СЬ₅₀) — это концентра-1

ция вещества, вызывающая гибель 50 % животных при двух чв

тыречасовом ингаляционном воздействии (мыши — 2 ч, крысы 4 ч). Определять средние смертельные концентрации целесообра1

но не менее чем на двух видах лабораторных животных. Обычнс

используют белых мышей (масса 18 — 24 г) и крыс (масса 180

240 г). Затравку проводят однократно в камерах при динамичесм>11

подаче вредного вещества. Каждую концентрацию испытываю! щ

менее чем на шести животных. Во время затравки регистрирую! проявления раздражающего действия, наступление бокового по­ложения, потерю рефлексов при постукивании по бутыли, судя

рога, наркоз. После двухнедельного срока наблюдения отмечаю|

количество погибших животных.

Среднюю смертельную концентрацию можно рассчитать ш методу Першина, позволяющему вычислить СЬ₅₀при разном чи< ле животных в группах и разных интервалах между выбранныму дозами:

_ ^[(а + Ь)(т - п)] ⁵⁰ 200

где СЬ₅₀ — смертельная концентрация для 50 % мышей при инга« ляционной затравке, мг/л; а, Ь — величины смежных испытан ных концентраций, мг/л; т, п — соответствующие этим конце и | трациям частоты смертельных исходов, %; 200 — постоянный ко эффициент.

При расчете по формуле Першина составляется специалыы таблица, облегчающая расчеты.

Коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО) отношение максимально допустимой концентрации вредного ве щества в воздухе при температуре 20° С к средней смертелык концентрации для мышей. Его вычисляют по формуле

СЬ

50

1лт„

ти- (1.50 ^— средняя смертельная концентрация, мг/м³; Ыт_ас — ■рро1 острого действия (минимальная концентрация, вызываю-ш 11 изменения биологических показателей на уровне целостного Ирщпизма при однократном поступлении вещества), мг/м³.

11ри определении порога острого действия используют не ме-■1 двух видов животных. Время воздействия для мышей состав-Влп 2 ч, для крыс — 4 ч.

\ юсть зоны острого действия указывает на большую возмож- ность острых отравлений, и наоборот, чем шире зона острого дей-

тии, тем сильнее выражены компенсаторные реакции при дей- ' мини данного яда и тем ниже потенциальная возможность острых Вправлений.

Количественную оценку кумуляции проводят на уровне действия [мергельных доз путем определения коэффициента кумуляции.

Коэффициент кумуляции (К_сит) — отношение суммарной сред­

не и смертельной дозы (2лЭЕ₅₀), полученной в опыте с повторным рледснием вещества, к ней же при однократном введении:

■ ■< •

1вь

50

Км

50

-20

()Г)ычно затравки ежедневно проводят дозами, равными '/₁₀, ¹/₂о

■Ли 'Д) от ОЬ₅₀. При этом каждое животное получает суммарно за

с' при введении 5 раз в неделю соответственно 10,5 и 2 ВЬ₅₀, Мто вполне достаточно для оценки эффекта кумуляции.

сь₅₀

где С₂₀ — абсолютная летучесть при температуре 20 °С, мг/\

СЬ₅₀ — средняя смертельная концентрация, мг/м³.

1. игисническое нормирование новых химических веществ, внед-рц| мых в производство, проводится в несколько этапов. Первона­чально устанавливают временные ориентировочные безопасные \риш1н воздействия (ОБУВ). Рассчитывают ОБУВ по физико-хи­мическим константам, показателямуострой токсичности или пу-км интерполяций и экстраполяции Грядах соединений, близких |ю I I роению и свойствам. В дальнейшем ОБУВ на основе всесто­роннего токсикологического изучения вещества заменяют ПДК, вторые в свою очередь корректируют путем сравнительного изу­чения условий труда на производстве и состояния здоровья рабо-Ьющих.

< >сповой для обоснования величин ПДК является определение пороговых концентраций, которые устанавливают в хронических 111 пери ментах на лабораторных животных. Задачей хронического т и ери мента является выявление пороговых (минимально дей-| |п\ющих) и недействующих концентраций при длительной экс-

|Ю 41 I I ни.

1аправку животных проводят в специальных затравочных каме-р | в течение 4 мес при ежедневном четырехчасовом воздействии (омического вещества. Как правило, опыты проводят на белых I• р ы с ах, а при выраженных различиях видовой чувствительности — п на более чувствительном виде животных.

Для оценки токсического действия применяют разнообразные Юсобы:

1. по интегральным показателям, отражающим общее состоя­

ние организма: оценка функционального состояния центральной

■Срвной системы (метод условных рефлексов, электроэнцефало-I рафия, хронаксиметрия, способность к суммации подпороговых Импульсов), изучение работоспособности, функции внешнего

и I х.шия и др.;

2. показателям, выявляющим функциональное состояние от-Ц| иных органов и систем, например показатели функциональ­ною состояния печени (определение белков сыворотки крови, одиночные пробы, проба Квика, исследование углеводного об-р§на и др.);

Ц изучение состояния биохимических систем (определение

ш I пвности разных ферментов);

4) морфологические методы (патогистологическое и гистохи­мическое исследование органов и тканей, определение весовых ко >ффициентов органов, определение картины крови).

2. редельно допустимые концентрации устанавливают с учетом |0 >ффициента запаса. Коэффициент запаса принимают большим пни веществ с высокой токсичностью (малые средние смертель­ные и термодинамические концентрации), летучестью, при узких юпах острого действия, при выраженных кумулятивных свойствах п резком кожно-резорбтивном действии.

Ьгщ

сН

где Ыт_ас— пороговая концентрация по интегральному показа ге- лю при однократном воздействии, мг/м³; Ыш_сА — пороговая кон! центрация по интегральному или специфическому показателю при] хроническом воздействии, мг/м³.

Если зона хронического действия широка (большой интервал | между Пт_ас и Ыт_сА), то хронические интоксикации развиваются часто. Широкая зона хронического действия свидетельствует, с одной стороны, о выраженности кумулятивных свойств яда, ■ другой стороны, является показателем развития компенсаторных реакций организма при воздействии на пороговом уровне.

В настоящее время для воздуха рабочей зоны промышленш предприятий разработаны и утверждены ПДК 646 веществ.

Пример. Следует дать токсикологическую характеристику винила це*Р1 та СН₃СООСН=СН₂ по физико-химическим константам (молекул/1 ная масса М равна 86; плотность й — 0,93; температура кипения /_М1||

74 "С; давление парар — 100 мм рт. ст.; растворимость в воде .V — 251 и

коэффициент распределения «масло/вода» — 2,5 ■ 10²) и результатам Ц спериментального определения СЬ₅₀ минимальной концентрации, ш меняющей протекание сгибательного рефлекса у кролика при однокрИ ном воздействии (Ыт_ас = 0,25 мг/л), и концентрации, изменяющей у\ ловнорефлекторную деятельность крыс при ежедневной четырехчасовв ингаляции в течение 4 мес (\лт_сН = 0,05 мг/л). Предельно допусти май концентрация винилацетата в воздухе рабочей зоны составляет 1 мг/м¹

Действие винилацетата изучали при двухчасовой ингаляции в коп центрациях 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/л. Действие каждой концентрации

было изучено на шести белых мышах. В результате воздействия указан

ных концентраций соответственно погибли 3, 4, 5, 6, 6 и 6 живо гимн

По ходу опыта отмечали сильное раздражающее и наркотическое (бокв! вое положение животных) действие вещества.

Винилацетат представляет собой виниловый эфир уксусной кисло! Так как в формуле вещества есть двойные связи, можно предположи! что оно оказывает раздражающее действие на кожу, слизистые оболочк глаз и дыхательных путей, что подтверждается картиной острого отрли ления.

Величина летучести составила

_г рМ 86 100 .„ .

С₂₀ = = — = 470 мг/л.

²⁰ 18,3 18,3

Это показывает, что винилацетат обладает высокой способностью испарению. Максимальная концентрация при температуре 20 °С в прои I водственных условиях может составить 470 мг/л.

Для характеристики условий проникновения вещества в оргашгт

определяют его коэффициент растворимости:

Не личину СЬ₅₀ рассчитывают по результатам острого опыта, ис-

ишн.зуя метод Першина, для чего составляют специальную таблицу

|(1йГ)л. 4.11).

Е[(а + Ь)(т - и)] = 249 + 417,5 + 584,5 = 1 251;

1251 200

: 6,26 мг/л = 6 260 мг/м³

СЬ«п —

Определяют коэффициент возможности ингаляционного отравления кмIу острого действия:

КВИО =-^ =-1^ = 75,1; СЬ₅₀ 6,26

СЬзо _ 6,26 ~ 025

= 25,04.

7 -

1лт„

Величина КВИО лежит в пределах регламентов для веществ, относя-

шпчея ко 2-му классу опасности. По величинам средней смертельной

нитрации вещество относится к 3-му классу, а по величине зоны

Ц| ч'ого действия винилацетат также должен быть отнесен к 3-му классу,

{она хронического действия составляет:

273•100■86

21ЪрМ

Относительно низкое значение коэффициента ~К свидетельствует том, что пары винилацетата быстро насыщают кровь до концентра!ш

максимально возможных при данном содержании вещества в воздухе. 11 г значительном загрязнении воздуха винилацетатом быстрое насыщеш

крови обусловливает возможность развития острых отравлений.

Коэффициент распределения «масло/вода» (К = 2,5-10²) показы на ет, что винилацетат обладает способностью растворяться в жирах и пи поидах, вследствие чего проходит через неповрежденную кожу и сличи» стые оболочки.

0,25 0,05

ЬШ1

сН

Это показывает, что винилацетат является опасным (2-й класс) в и ношении развития хронических интоксикаций.

| ! Ыиоваров

257