Педиатрия. Майданник В.Г

Группа стандартного риска устанавливается, если: 1) RF < 0,8; 2) количество бластов в периферической крови на 8-й день лечения не превышает 1000 в 1 мкл (после 7-дневного приема преднизолона); 3) отсутствует пре-Т/Т иммунофенотип лейкоза (если у пациента не проводилось иммунофенотипическое исследование бластов, но имеется медиастинальная опухоль, то пациент в любом случае исключается из стандартной группы риска); 4) не имеется первичного поражения ЦНС; 5) отсутствуют транслокации t (9; 22) или/и BCRABL рекомбинации; 6) установлена полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения больного в группу стандартного риска необходимо соблюдение всех шести критериев (табл. 129).

Группа среднего риска соответствует следующим критериям: 1) RF > 0,8; 2) количество бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-днев- ной преднизолоновой профазы, не превышает 1000 в 1 мкл; 3) отсутствуют транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации; 4) полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения пациента в группу среднего риска необходимо наличие у него всех четырех критериев.

Группа высокого риска отличается: 1) наличием бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, более 1000 в 1 мкл; 2) наличием транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации; 3) отсутствием полной ремиссии на 33-й день лечения.

Присутствие хотя бы одного из вышеперечисленных критериев относит пациента в группу высокого риска.

Таблица 129

Критерии определения группы риска при остром лимфобластном лейкозе

* После 7-дневного приема преднизолона

821

Дозы эндолюмбального введения метотрексата: до 1 года — 6 мг; 1—2 года — 8 мг; 2—3 года — 10 мг;

старше 3 лет — 12 мг

Рис. 97. Протокол I (программа ALL-BFM-90) для лечения ОЛЛ стандартного и среднего риска

Основные условия для начала этого протокола: хорошее общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты — больше 1,5 · 102/л; гранулоциты — более 0,5 · 102/л; тромбоциты — более 60 · 102/л.

6-Меркаптопурин назначается из расчета 25 м на 1 кв. м в течение 8 недель.

Метотрексат (МТ) назначается в дозе 1 г на 1 кв. м: 1/10 общей дозы вводится в течение 30 мин; 9/10 общей дозы вводятся в течение 35,5 ч путем длительной инфузии. Его назначают на 8, 22, 36, 50-й дни от начала протокола М.

Лейковорин дается из расчета 15 мг на 1 кв. м внутривенно, струйно или внутрь в таблетках на 42, 48 и 54-й час от начала введения МТХ. Расчет дозы лейковорина осуществляется по специальной таблице в зависимости от уровня МТХ в сыворотке крови. Если на 54-й час уровень МТХ в сыворотке более 0,25 ммоль/л, то требуются дополнительные введения лейковорина, рассчитанные по таблице (норма МТХ в сыворотке крови составляет 0,2 ммоль/л).

МТХ интралюмбально вводится через 2 часа от начала внутривенной инфузии МТХ в возрастной дозировке.

Первая фаза протокола II (рис. 99) проводится через две недели после протокола М.

Условия для начала протокола II следующие: продолжающаяся полная ремиссия; хорошее общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты — более 2,5 · 109/л; гранулоциты — более 1 · 109/л; тромбоциты — более 100 · 109/л.

Дексаметазон 10 мг на 1 кв. м внутрь с 1-го по 21-й день от начала протокола, затем дозу уменьшают каждые три дня на 1/3 полной отмены.

Винкристин — 1,5 мг на 1 кв. м внутривенных введений с интервалом в одну неделю (максимальная доза — 2 мг на 1 кв. м).

Адриамицин (ADR) — 30 мг на 1 кв. м, инфузия в течение 1 часа. Перед 1 и 3-м назначением необходимо провести ЭКГ и эхокардиографическое исследование: при признаках снижения сократительной функции миокарда следует прекратить дальнейшее применение ADR.

L-Аспарагиназа — 10 000 ЕД на 1 кв.м, инфузия в течение 1 часа на 8, 11, 15, 18-й дни.

Фаза П. Условия для начала фазы II протокола II: хорошее общее состояние; отсутствие инфекций; нормальный возрастной уровень креатинина в сыворотке крови; лейкоциты — более 2· 109/л; гранулоциты — более 0,5 · 109/л; тромбоциты — более 50 · 109/л.

Циклофосфан — 1000 мг на 1 кв. м, инфузия в течение 1 часа на 36-й день от начала протокола. Контроль диуреза и профилактика цистита такие же, как и в протоколе I.

6-Тиогуанин (6-TG) — 60 мг на 1 кв. м внутрь в 36—49-й дни, всего 14 дней. Цитозар (ARA-C) — 75 мг на 1 кв.м внутривенно ежедневно двумя блоками через 4 дня; на 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48-й дни. Желательно не прерывать блока ARA-C. Если же нужно перенести или прервать блок ARA-C, то следует прекратить и прием 6-TG. Выпавшие назначения 6-TG нужно подтянуть до плановой суммарной дозы 840 мг на 1 кв. м.

824

МТХ интралюмбально вводится в возрастных дозировках на 38 и 45-й дни от начала протокола.

Облучение головы. При хорошем клиническом состоянии облучение головы начинается с 38-го дня протокола II.

Доза облучения зависит от возраста и от изначального вовлечения

ЦНС.

Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия проводится в течение 2 лет (общая длительность XT — 2,5 года от начала лечения) двумя препаратами.

6-Меркаптопурин — 50 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно, метотрексат — 20 мг на 1 кв. м внутрь 1 раз в неделю. В день приема необходимо контролировать общий анализ крови и регулировать дозу поддерживающей терапии в зависимости от уровня лейкоцитов:

Больные высокого риска после 33-го дня от начала лечения ведутся по рецидивным протоколам лечения ОЛЛ.

Рецидив — возврат активной стадии заболевания после полной ремиссии. Его диагностируют при: 1) наличии клинических признаков заболевания (аденопатия, увеличение печени, селезенки, нейролейкоз и др.); 2) наличие бластов в периферической крови; 3) увеличение в костном мозге содержания бластных клеток более чем на 5%.

Полная ремиссия считается достигнутой, если в костном мозге обнаруживается до 5% бластов при нормальной или незначительно сниженной клеточности; в периферической крови отсутствуют бласты и имеются признаки регенерации; при терапевтической люмбальной пункции на 29-й день в спинно-мозговой жидкости не обнаруживаются бластные клетки; не определяются также локальные лейкозные инфильтраты.

ОСТРЫЙ НЕЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Подтипы лейкоза, представленные в таблице 130, различаются по морфологии клеток в мазках крови и костного мозга, окрашенных по Романовскому— Гимза и Райту. Типы идентифицируют по тому, в какой степени доминирующие в костном мозге клетки напоминают интактные. Обычно лейкозные клетки напоминают миело- и миеломонобласты. Процентное содержание клеток, сходных с миелоили монобластами, позволяет отличить один тип лейкоза от другого. Оба типа (моно- и миелобластный) составляют 90% от всех случаев заболевания острым нелимфобластным лейкозом.

826

Несмотря на цитологические различия, клинические проявления и реакция на лечение одинаковы при том и другом подтипе с одним исключением: если доминирующие клетки сходны с промиелоцитом (МЗ), у ребенка повышен риск развития кровотечений с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием в начале лечения. Этот подтип встречается примерно у 5% больных.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Длительность заболевания от момента появления первых симптомов до постановки диагноза невелика, у 50% детей она составляет менее 6 недель. Однако в анамнезе некоторых больных есть указания на возможное начало заболевания за 12 месяцев до установления диагноза. В этом случае ребенок быстро утомляется, у него часты рецидивирующие инфекции. В последние 2 недели чаще всего усиливается бледность, лихорадочное состояние, кровотечения, нарушения функции желудочно-кишечного тракта или развивается тяжело протекающая инфекция.

До получения результатов диагностических исследований невозможно отличить острый лимфобластный лейкоз от нелимфобластного. Относительным специфическим симптомом последнего служит припухание десен вследствие инфильтрации лейкозными клетками.

Первые физикальные данные сходны с таковыми при лимфобластном лейкозе. Печень и селезенка увеличиваются у 60% больных; заметна гепатоспленомегалия только у 10—15% из них. У 20% может быть

Таблица 130

FAB-классификация острых нелимфобластных лейкозов

эстеразы в тромбоцитах, наличие специфических белков

8 2 7

выраженная лимфоденопатия. У некоторых больных появляется боль в суставах, симулирующая артрит, или локализованная опухолевая масса (хлорома), которая может обусловить птоз или неврологические проявления нейролейкоза.

ДИАГНОЗ. Вариабельность исходного числа лейкоцитов и тромбоцитов та же, что при остром лимфобластном лейкозе, уровень гемоглобина варьируется от заметно сниженного до нормы; у большинства больных он составляет 50—100 г/л. Диагноз подтверждается результатами исследования мазков крови и костного мозга. У больных острым промиелоцитарным лейкозом при проведении диагностики необходимо поставить пробу на свертываемость крови с целью выявить ускорение ее внутрисосудистого свертывания и поддержания его на базальном уровне для того, чтобы оценить дальнейшее клиническое течение.

Некоторые соображения в отношении дифференциальной диагностики при остром лимфобластном лейкозе применимы и при диагностике острого нелимфобластного лейкоза. Кроме того, в последнем случае могут отмечаться признаки мегалобластных изменений костного мозга, встречающихся при дефиците фолиевой кислоты или витамина В12. Опытный специалист-цитолог может легко отличить один тип лейкоза от другого по более выраженному дефекту созревания клеток, степени атипизма морфологии и процентному содержанию бластных клеток.

Иногда у ребенка проявлениям острого нелимфобластного лейкоза предшествует длительный период прогрессирующего угнетения функции костного мозга. В этой ранней фазе число бластных клеток может быть столь небольшим, что подтвердить диагноз лейкоза бывает невозможно. Диагностика может быть облегчена при выявлении анеуплоидного кариотипа клонов клеток костного мозга. В этом случае угнетение функции костного мозга может скорее усугубиться, нежели корригироваться при проведении химиотерапии. Следовательно, наблюдение за больным — это наиболее подходящая тактика; данные о том, что рано начатое лечение имеет перед ним какие-то преимущества, отсутствуют.

Вбольшинстве случаев стандартно приготовленных мазков крови и костного мозга, окрашенных по Райту и Гимзе, бывает достаточно для того, чтобы дифференцировать два типа бластных клеток. Информативны и гистохимические методы исследования. Клетки обычно окрашиваются пероксидазой и черным Суданом В; если их цитоплазма окрашивается реактивом Шиффа, то он распределяется по ней скорее диффузно,

ане в виде глыбок, что характерно для острого лимфобластного лейкоза. При монобластном лейкозе цитоплазма окрашивается при неспецифической эстеразной реакции.

Внастоящее время применяются моноклональные антитела для определения мембранных антигенов, связанных с отдельными фазами созревания миелоидных клеток. Они позволяют установить степень зрелости миелоидных лейкозных клеток. Использование моноклональных антител может быть особенно информативным у больных с затруднением гистологического диагноза. Даже с их помощью у некоторых не удается выявить на лейкозных клетках определенные маркеры, у других

828

определяются маркеры двух клеточных линий (например, миелоидные поверхностные антигены и ген синтеза иммуноглобулинов).

ЛЕЧЕНИЕ. Успехи химиотерапевтического лечения острого миелобластного лейкоза у детей не столь значительны, как в лечении острого лимфобластного лейкоза. Постоянно идет поиск и совершенствование программ химиотерапии. Используется трансплантация костного мозга от ΗLA-идентичного родственного донора в фазе стойкой ремиссии. Она может также значительно повысить шансы на успех.

В настоящее время широко используется разработанная программа лечения AML-BFM-87 (рис. 100).

Пациентам с большим количеством бластных клеток (число лейкоцитов в момент установления диагноза больше 50,0 · 109/л) терапия начинается с циторедуктивной профазы с 6-тиогуанином 40 мг на 1 кв. м в сутки и цитозаром внутривенно — 40 мг на 1 кв. м в сутки. В общей сложности профаза не должна превышать семи дней, но если по прошествии трех суток не наблюдается уменьшение бластов, начинают химиотерапию индукции (рис. 101), в случае опасности кровотечения возможно уменьшение даунорубицина до половины дозы:

1)цитозар (ARA-C) — внутривенное введение в течение 48 ч в дозе 100 мг на 1 кв. м, с утра 1-го дня до утра 3-го дня;

2)цитозар — 30-минутное внутривенное введение 100 мг на 1 кв. м 12-кратно, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня;

3)даунорубицин (DNR) — 30-минутное короткое внутривенное введение 30 мг на 1 кв. м каждые 12 ч, дни: 3, 4, 5-й;

4)випизид (VP-16) — внутривенное введение 150 мг на 1 кв. м в сутки, утром в течение одного часа, дни: 6, 7, 8-й;

5)эндолюмбально цитозар дозируется в зависимости от возраста: меньше 1 года — 20 мг; 1—2 года — 26 мг; 2—3 года — 34 мг; больше 3 лет — 40 мг. Вводится в 1-й день или уже при выполнении диагностической люмбальной пункции.

На 15-й день от начала индукции выполняется костно-мозговая пункция. При аплазии и содержании бластов не более 5% лечение прекращается до восстановления гемопоэза. Это происходит, как правило, после 3-недельной терапевтической паузы (к 29-му дню от начала индукции). Если к этому времени регенерации нет, то следует думать об устойчивом бластном поражении. У детей, имеющих к 15-му дню в костном мозге более 10% бластов, сохраняется высокий риск (до 30%) недостижения полной ремиссии, поэтому без дальнейшего промедления следует начинать химиотерапию консолидации (рис. 102). Трудности по оценке пунктата костного мозга на 15-й день возникают, если содержание бластов достигает 5—10%. В этих сомнительных случаях необходимо выдержать кратковременную паузу в проведении лечения и через 7—10 дней повторно пропунктировать костный мозг.

Фаза I: 1) преднизолон — 40 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно в дни с 1-го по 28-й с последующей отменой в течение 9 дней;

2)6-тиогуанин — 60 мг на 1 кв. м ежедневно внутрь, дни: с 1-го по

28-й;

829