Педиатрия. Майданник В.Г

При липоидном нефрозе у больных клинически не выявляются гипертензия и азотемия, а в мочевом осадке отсутствует гематурия и выраженная лейкоцитурия. Нефротический синдром у больных липоидным нефрозом очень эффективно поддается лечению кортикостероидами

(табл. 98).

При врожденном нефротическом синдроме (микрокистоз почек, финский тип) заболевание проявляется в течение первых месяцев жизни или во втором полугодии. При этом ребенок, как правило, рождается недоношенным (35—38 недель гестации), с низкой массой тела. Врачиакушеры обращают внимание на большую плаценту, которая часто на 25% превышает массу ребенка. При сонографическом исследовании выявляется увеличение почек, повышенная эхогенность паренхимы и отсутствие кортико-медуллярной дифференциации. Врожденный нефротический синдром практически не поддается лечению кортикостероидами и иммунодепрессантами.

ЛЕЧЕНИЕ детей в активной стадии заболевания должно проводиться только в стационаре. Необходимо госпитализировать таких больных, не теряя времени. Постельный режим должен соблюдаться до исчезновения отечного синдрома.

Весьма важным моментом лечения является назначение питания ребенку с липоидным нефрозом. Практически все педиатры-нефрологи отказались от использования бессолевой диеты, поскольку имеющиеся в нефрологической и физиологической литературе данные свидетельствуют, что бессолевая диета не только не способна устранить отеки, но и усугубляет структурно-морфологические нарушения паренхимы почек, способствует диллюционной гипонатриемии.

Поэтому диета должна быть с ограничением соли, но не бессолевой,

сдостаточной энергетической ценностью и содержанием белка 3—4 г на

1кг в сутки (творог, кефир, вареное мясо, отварная рыба). При снижении функций почек содержание белка в рационе уменьшается до 1 г на

1кг массы тела в сутки. Желательно ограничить в рационе жиры животного происхождения, богатые холестерином, и вводить растительные жиры. Хорошо назначать свежие фрукты, овощные соки, богатые калием, витаминами и ферментами. Суточное количество жидкости ограничивается и должно соответствовать величине суточного диуреза за предыдущие сутки и экстраренальным потерям. В период схождения отеков разрешается постепенное увеличение жидкости, в основном за счет соков. По мере исчезновения отеков, уменьшения других признаков синдрома увеличивается в рационе содержание поваренной соли путем досаливания блюд. Стойкая анорексия также является показанием к назначению соли. Ограничения в пищевом и водно-солевом рационе постепенно снимаются, и ребенок переводится на стол № 5 (печеночный).

Диуретические средства (салуретики и осмодиуретики) назначаются всем больным во время нарастания отеков, а дозы и методика лечения определяются индивидуально с учетом их эффективности и переносимости. Широко используется лазикс и маннитол, но является также обязательным назначение альдактона, верошпирона, которые оказывают антиальдостероновый эффект.

671

На высоте активности заболевания, в период назначения максимальных доз кортикостероидов, в течение 2—3 недель показана антибиотическая терапия, цель которой подавить инфекцию в хронических очагах воспаления, предупредить возможность развития бактериальных осложнений. Их назначение оправдано весной и осенью больным с неполной лабораторной ремиссией, пребывающим на амбулаторно-поли- клиническом этапе лечения. Это позволяет предупредить рост активности процесса и добиваться стойкой клинико-лабораторной ремиссии.

Ведущее место в лечении нефротического синдрома занимают глюкокортикостероиды, цитостатики, антикоагулянты и антиагреганты. В связи с частой склонностью нефротического синдрома к затяжному рецидивирующему течению продолжительность прерывистого лечения поддерживающими дозами преднизолона обычно составляет 6—12 месяцев и более.

Глкжокортикоиды назначают в максимальной суточной дозе 1—3,5 мг на 1 кг массы тела (или 35—40 мг на 1 кв. м поверхности тела, но не более 60 мг/сут). До исчезновения отеков глкжокортикоиды применяют внутривенно, а затем переходят на пероральную дачу препарата. Лечение глкжокортикоидами в максимальной суточной дозе продолжают в течение 6—8 недель, а затем каждые 6—8 недель суточную дозу снижают на 2,5 мг, и дозу 5 мг/сут оставляют до окончания лечения.

Клинические наблюдения убедительно свидетельствуют, что альтернирующая схема (через день) применения глюкокортикоидов у больных липоидным нефрозом более эффективна, чем интермиттирующая схема (3 дня в неделю, 4 дня — перерыв). Альтернирующая схема глюкокортикоидной терапии чаще приводит к выздоровлению больных, обеспечивает более быструю ремиссию, значительно удлиняет ее продолжительность и уменьшает частоту обострений. При этом побочные реакции и осложнения встречаются даже с несколько меньшей частотой, чем при интермиттирующей схеме.

Лечение глюкокортикоидами является достаточно эффективным у больных липоидным нефрозом. Большинство больных оказываются гормоночувствительными. Однако часть их — гормонорезистентны или гормонозависимы. Поэтому в детской нефрологии в течение многих лет ведутся поиски маркеров, которые могли бы прогнозировать эффект глюкокортикоидной терапии. В этом плане выполнены специальные работы, в которых было показано, что у детей с гормонорезистентным нефротическим синдромом имеется низкое содержание глюкокортикоидных рецепторов на лимфоцитах периферической крови. Кроме того, было показано, что у больных с относительно низким содержанием глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах терапия глюкокортикоидами была малоэффективна, тогда как у детей с высоким числом глюкокортикоидных рецепторов проводимое глюкокортикоидами лечение чаще всего было эффективным.

Необходимо обратить внимание еще на очень важные факты. Известно, что под влиянием экзогенных препаратов глюкокортикоидов на лимфоцитах и других клетках значительно уменьшается число глюкокортикоидных рецепторов. Более того, недавно группой австралий-

674

ских нефрологов установлено, что для 50%-го угнетения реакции бласттрансформации лимфоцитов больных липоидным нефрозом необходимы более высокие дозы преднизолона, чем у здоровых детей. Эти данные противоречат приведенным выше и не позволяют рассматривать количество глюкокортикоидных рецепторов как абсолютный маркер прогнозирования эффективности глюкокортикоидной терапии. Повидимому, нельзя свести эффективность глюкокортикоидной терапии больных липоидным нефрозом только к оценке содержания глюкокортикоидных рецепторов на лимфоцитах.

Также не увенчалась успехом попытка прогнозировать эффективность глюкокортикоидной терапии у больных липоидным нефрозом с помощью определения фармакокинетических параметров преднизолона.

Вероятно, более перспективным для решения вопроса о целесообразности назначения глюкокортикоидов является использование формул, представленных большой группой европейских и американских педиатров-нефрологов. Формулы для определения прогноза эффективности глюкокортикоидной терапии основаны на комплексе клиниколабораторных признаков, которые отражают особенности течения заболевания.

С целью повышения эффективности глюкокортикоидной терапии у больных липоидным нефрозом ее сочетают с применением цитостатиков. Предпочтение отдают хлорбутину (хлорамбуцилу) или лейкерану, которые назначают в максимальной суточной дозе 0,2 мг на 1 кг массы тела через 6—8 недель лечения максимальными дозами глюкокортикоидов. Максимальную дозу цитостатика применяют в течение 6—8 недель, а в дальнейшем переходят на половинную дозу до окончания курса лечения. Последовательное назначение хлорбутина или лейкера не позволяет уменьшить продолжительность применения глюкокортикоидов в максимальных дозах.

В последнее время в нефрологической литературе активно обсуждается целесообразность и эффективность применения для лечения липоидного нефроза иммуносупрессивного препарата — циклоспорина. Препарат назначают в суточной дозе 3—6 мг на 1 кг массы тела, которая обеспечивает концентрацию в плазме крови в пределах 50—600 нг/мл. Однако оценка эффективности циклоспорина неоднозначна. Имеется сообщение японских исследователей, в котором показана высокая эффективность применения циклоспорина у больных с гормонозависимым нефротическим синдромом. Совсем недавно этой группой японских исследователей были сообщены подробные результаты лечения циклоспорином 19 детей с часто рецидивирующим гормонозависимым нефротическим синдромом. Циклоспорин назначали в течение 6 месяцев в суточной дозе 3—5 мг на 1 кг массы тела, что обеспечивало высокую его концентрацию в крови в пределах 200—600 нг/мл. Затем переходили на поддерживающее лечение в суточной дозе до 2,5 мг на 1 кг в течение 12 месяцев. Длительное лечение циклоспорином способствует уменьшению частоты рецидивов и снижает вероятную токсичность стероидов. По данным авторов, у 36,8% детей отсутствовали рецидивы нефротического синдрома, у 42,1% — они были редкими и только у 4%

675

больных рецидивы отмечались часто. Если общее количество рецидивов до лечения циклоспорином составило 42, то в течение 18-месячного периода наблюдения — только 18. В среднем на 1 больного до лечения приходилось 2,2±0,4 рецидивов, а после лечения — 0,6±0,6.

Однако французские педиатры-нефрологи не подтвердили этих результатов. По их данным, терапия хлорамбуцилом значительно более эффективная, чем циклоспорином.

Нестероидные противовоспалительные препараты также используются влечении данной патологии, особенно при неполном нефротическом синдроме и на амбулаторно-поликлиническом этапе лечения. В последние годы в лечении нефротического синдрома стали широко применять иммуномодуляторы и мембраностабилизаторы.

Во всех периодах заболевания проводится симптоматическая терапия, направленная на повышение защитных свойств организма (витамины, ферменты и др.). После выписки из стационара все больные дети подлежат диспансеризации и реабилитации. Стойкая клинико-лабора- торная ремиссия в течение 5 лет является основанием для снятия с учета, ребенок считается выздоровевшим. В этот период профилактические прививки не желательны.

Вбольшинстве случаев, несмотря на затяжное течение и склонность

кчастым рецидивам, прогноз благоприятный. У 80—90% больных достигается полная клинико-лаборатораная ремиссия. Случаи неблагоприятных исходов обусловлены переходом «чистого» нефротического синдрома в смешанный, с последующей хронизацией процесса, развитием тяжелых осложнений и наслоением интеркуррентных заболеваний.

ПРОФИЛАКТИКА. Предусматривает комплекс мер, направленных на снижение риска заболевания нефротическим синдромом: рациональное использование факторов внешней среды, полноценное питание, санация очагов хронической инфекции, проведение закаливающих процедур и гимнастики, своевременное выявление и лечение детей, часто болеющих ОРВИ, стрептококковыми заболеваниями (ангина и др.) и склонных к аллергическим процессам.

Что касается других клинических форм первичного нефротического синдрома (врожденный, семейный и др.), то они у детей встречаются реже.

ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ

Впоследние годы значительно возрос интерес к проблеме повреждений интерстициальной ткани и канальцев почек в результате инфекционных, метаболических, иммунных, токсических и других процессов. Нередко заболевание своевременно не распознается, часто протекает под маской других заболеваний почек.

Всовременной нефрологической литературе активно обсуждаются взаимоотношения тубулоинтерстициального нефрита и пиелонефрита.

676

Некоторые исследователи и Комитет экспертов ВОЗ (1985) считают, что пиелонефрит является клинической формой тубулоинтерстициального нефрита, которую обозначают как «острый (или хронический) инфекционный тубулоинтерстициальный нефрит». Причем согласно «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем» (МКБ—10, Женева, 1995) пиелонефрит включен в рубрику тубулоинтерстициальных болезней почек. Однако при пиелонефрите имеют место не только паренхиматозные почечные изменения, но и поражения лоханочно-чашечной системы почки и ее форникального аппарата. Поэтому нельзя рассматривать пиелонефрит только как вариант тубулоинтерстициального нефрита.

Внастоящее время тубулоинтерстициальный нефрит определяют как неспецифическое острое или хроническое, абактериальное, недеструктивное воспаление межуточной ткани почек с вовлечением в процесс канальцев, а также системы кровеносных и лимфатических сосудов почек, а в последующем — и всего нефрона.

Внефрологической литературе используются термины «тубулоинтерстициальный нефрит» и «интерстициальный нефрит». Оба они являются синонимами, но многие нефрологи придерживаются той точки зрения, что тубулоинтерстициальный нефрит лучше отражает клиникогистологические особенности течения заболевания, поскольку указывает на одновременное повреждение интерстиция и канальцев почек. Поэтому мы будем пользоваться термином «тубулоинтерстициальный нефрит».

Впервые тубулоинтерстициальный нефрит был описан в 1898 году.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. В литературе имеются лишь единичные эпидемиологические исследования, в которых приводятся данные о частоте встречаемости тубулоинтерстициального нефрита. По данным пункционной биопсии, тубулоинтерстициальный нефрит составляет 5—7% всех случаев патологии почек у детей и встречается у 2% детей с острой почечной недостаточностью. Тубулоинтерстициальный нефрит наблюдается примерно у 14% детей с нефропатологией, находящихся на диспансерном учете.

ЭТИОЛОГИЯ. Чрезвычайно сложным является вопрос о причинных факторах, приводящих к тубулоинтерстициальному повреждению почек у детей. Большинство исследователей сходится в том, что заболевание имеет полиэтиологическую природу.

Развитие острой формы тубулоинтерстициального нефрита наблюдается после бактериальных (стрептококк, дифтерия, пневмококк и др.), вирусных (вирус Эпштейна—Барра, цитомегаловирус, герпес и др.) и некоторых других (микоплазма, лептоспироз, токсоплазмоз и др.) инфекций. Токсико-аллергический вариант тубулоинтерстициального нефрита может развиваться у инфицированных туберкулезом детей.

Ранее на основании клинико-экспериментальных исследований была показана возможность формирования хронического тубулоинтерстициального нефрита в результате длительной персистенции респираторных

677

вирусов. Было высказано предположение, что развитие клинических проявлений абактериального тубулоинтерстициального нефрита связано главным образом с активацией врожденной коксакивирусной инфекции. Грипп, аденовирусная и другие респираторные вирусы могут способствовать активации эндогенной коксакивирусной инфекции, персистирующей в тканях мочевой системы. Считают, что в структуре тубулоинтерстициального нефрита 46% составляет нефрит поствирусного генеза.

Абактериальное токсическое повреждение межуточной ткани возможно при отравлениях, ожогах, травмах, гемолитических процессах, а также при острых сосудистых расстройствах (шок, коллапс).

Частому возникновению тубулоинтерстициального нефрита способствуют продолжительные курсы лечения детей бета-лактамными ^некоторыми другими антибиотиками, антивирусными препаратами, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами и аналгетиками, диуретиками, а также некоторыми другими лекарственными средствами. Установлено, что 4% взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе, составляют больные с «анальгетической» нефропатией, число которых в индустриально развитых странах достигает 30—40%.

По обобщенным данным, более 60 наименований лекарственных препаратов, которые приведены в таблице 99, могут выступать этиологическими агентами тубулоинтерстициального нефрита. Считают, что для

Таблица 99

Лекарственные препараты, способные вызвать тубулоинтерстициальный нефрит

6 7 8

развития тубулоинтерстициального нефрита имеет значение не столько доза препарата, сколько длительность его приема и повышенная к нему чувствительность. Как правило, при приеме лекарственных препаратов более 10 дней существует высокий риск возникновения тубулоинтерстициального нефрита.

Важными причинными факторами тубулоинтерстициального нефрита являются также аномалии развития органов мочевой системы (пузырномочеточниковый рефлюкс, поликистоз почек и др.), канальцевые энзимопатии, дизметаболические нарушения (цистиноз, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипероксалурия, гипокалиемия и др.), нарушения стабильности цитомембран и дизэмбриогенез почечной ткани, атопические реакции и гипоиммунные состояния.

Тубулоинтерстициальный компонент патологического процесса сопровождает течение гломерулонефрита, системной красной волчанки, балканской нефропатии, гемолитико-уремического синдрома и некоторых других заболеваний.

ПАТОГЕНЕЗ. Перечисленные выше причинные факторы тубулоинтерстициального нефрита не являются специфическими. Они могут вызывать и другие патологические состояния. Поэтому однозначно определить патогенетические механизмы тубулоинтерстициального нефрита довольно сложно. В настоящее время ясно одно, что патогенез тубулоинтерстициального нефрита довольно неоднозначен и механизм возникновения заболевания определяется как особенностями этиологического агента, так и реактивности организма ребенка.

Представляется, что в наиболее обобщенном виде развитие тубулоинтерстициального нефрита обусловлено следующими иммунными механизмами (рис. 83).

Первый механизм — повреждение интерстициальной ткани и почечных канальцев происходит в результате отложения антител к базальной мембране канальцев. Эти антитела образуются на гликопротеин, который имеет молекулярную массу 48 кДа и выявляется в базальной мембране проксимальных канальцев, а также на гликопротеин, получивший название белок Тамма—Хорсфалла, который имеет молекулярную массу 80 кДа и синтезируется эпителиальными клетками восходящей части петли Генле. Антитела к указанным антигенам базальной мембраны канальцев образуются в результате: а) повреждения базальной мембраны (например микроорганизмами) и высвобождения антигенов, которые попадают в циркуляторное русло и на них образуются аутоантитела или б) тубулярные базальные мембраны могут приобретать новую антигенность за счет присоединения различных химических соединений, например лекарственных препаратов, а также в) за счет наличия перекрестнореагирующих участков антигенов микроорганизмов и базальных мембран канальцев. Образующиеся таким образом антитела откладываются вдоль базальных мембран канальцев в виде линейных отложений IgG, индуцируя активацию комплемента и клеточную инфильтрацию. При этом механизме развития тубулоинтерстициального нефрита характерной особенностью является наличие линейных депозитов вдоль тубулярных базальных мембран.

679

Действие причинно-значимых факторов (лекарственных, химических, белковых, вирусных, бактериальных и др. антигенов, врожденных

инаследственных нарушений стабильности цитомембран, гипоиммунные состояния, гипопластическая дисплазия почек, нарушения обмена

мочевой и щавелевой кислот)

Образование иммунных комплексов, циркуляция их в кровеносном русле, фиксация на мембране канальцев и клубочков почек

Развитие интерстициальной, клеточной и сосудистой реакций

ввиде клеточной инфильтрации интерстиция, дистрофии

иатрофии эпителия почечных канальцев и сосудов

Клиника интерстициального нефрита

Рис. 83. Схема патогенеза интерстициального нефрита

Второй механизм — развитие заболевания обусловлено отложением иммунных комплексов, содержащих эндогенные почечные или экзогенные антигены, которые формируются в циркуляторном русле или образуются in situ. Иммунные комплексы откладываются вдоль базальных мембран канальцев, а иногда и в стенке перитубулярных капилляров или интерстициальной ткани, в виде гранулярных отложений IgG и СЗ (реже IgM и IgA). Это приводит к локальной клеточной инфильтрации, главным образом — мононуклеарами, повреждению канальцев, утолщению и/или раздвоению их базальной мембраны, интерстициальному фиброзу.

680