Педиатрия. Майданник В.Г

никают явления плазматического пропитывания с утолщением стенки, однако реже, чем при гипертензии. При прогрессировании заболевания видны выраженная канальцевая атрофия и интерстициальный фиброз, а также пролиферация интимы артерий.

Встречаются также другие типы морфологических изменений в клубочках, а именно: незначительные изменения, мезангиокапиллярный ГН

иразличные типы ГН с фибропластической трансформацией.

Спомощью электронной микроскопии трудно определить общие ультраструктурные черты, характерные для IgA-нефропатии, в связи с чередованием нормальных и патологических зон в клубочке. Наиболее характерны изменения в мезангиальной зоне. В мезангиуме наблюдается пролиферация мезангиальных клеток, увеличение их числа с обильной цитоплазмой, а также часто увеличивается мезангиальный матрикс.

Кроме того, при электронной микроскопии в мезангиуме и парамезангиальной области (в углу между капиллярными петлями и мезангиумом) выявляются электронно-плотные депозиты. Некоторые депозиты могут вдаваться внутрь в субэндотелиальную область базальной мембраны гломерул. Но при этом не выявляются субэпителиальные и интрамембранозные депозиты.

У1/3 больных IgA-нефропатией выявляется патология базальных мембран гломерул, в частности наблюдается их фокальное истончение, расщепление и расслоение.

Использование иммунофлюоресценции позволило в биоптатах почек больных IgA-нефропатией выявить отложение IgA в мезангиуме всех гломерул. Отложения имеют вид гранул или валика. Примерно у 10% больных они обнаруживаются по ходу капиллярной стенки на периферии. Они гранулярно распределяются вокруг стенки капилляров периферических сосудистых петель.

Всоставе мезангиальных депозитов встречаются как IgAl, так и IgA2. Тем не менее, большинство исследователей выявляли в почечной ткани отложения преимущественно IgAl. При этом отсутствует содержание секреторного компонента. Интенсивность отложения лямбда легких цепей часто превышает отложение каппа цепей.

Кроме IgA в составе мезангиальных депозитов можно обнаружить иммуноглобулины других классов IgG или IgM (иногда оба), которые выявляются у 3/4 больных IgA-нефропатией, но с меньшей интенсивностью.

Как правило, одновременно в депозитах IgA обнаруживается СЗ, а также довольно часто выявляются другие компоненты альтернативного пути активации системы комплемента, включая пропердин, фактор Η (бета-1 Η ) , мембраноатакующий комплекс (МАК) С5Ь-9. Примерно у трети больных IgA-нефропатией обнаруживается С4. Очень редко в биоптатах почек выявляется Clq, как правило в сочетании с отложениями IgG, что является характерным для IgA-нефропатии, обусловленной системной красной волчанкой.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Ведущим синдромом при болезни Берже является гематурический, который характеризуется приступами макрогематурии, сменяющейся периодами микрогематурии, чаще сочетающейся с небольшой или умеренной протеинурией.

641

Существуют разноречивые данные о факторах, провоцирующих развитие IgA-нефропатии, характере ее течения от начального периода до конечной стадии.

Первые проявления IgA-нефропатии начинаются по-разному. В настоящее время в дебюте различают 3 варианта клинических проявлений. Первый вариант характеризуется рецидивирующей макрогематурией, которая нередко провоцируется респираторными инфекционными заболеваниями, может сопровождаться лихорадкой и болями в суставах. Между предшествующей инфекцией и рецидивом макрогематурии обычно проходит 1—2 дня, в отличие от острого постстрептококкового гломерулонефрита, когда макроскопическая гематурия возникает спустя 10— 14 дней. Между приступами макрогематурии интервалы могут варьироваться от нескольких недель до нескольких лет. В интервалах между эпизодами макрогематурии патологические изменения в анализах мочи могут или отсутствовать или быть представлены микрогематурией и/или протеинурией (менее 1 г/сут).

Второй вариант — это единственный эпизод макрогематурии с последующей персистенцией микрогематурии.

Третий вариант течения IgA-нефропатии проявляется асимптоматической микрогематурией в сочетании с протеинурией, редко достигающей нефротической (2,5 г/сут).

После начального периода, продолжающегося 3—4 недели, в дальнейшем lgA-нефропатия может проявляться субклинически в виде изолированного мочевого синдрома, иногда с развитием полной ремиссии, а также может иметь персистируюшее или прогрессирующее течение. При персистирующем течении IgA-нефропатии с различной частотой наблюдаются 2 первых варианта его клинических проявлений, редко — третий вариант; длительно, в течение многих лет, сохраняются нормальные ренальные функции. Обычно клубочковая фильтрация в пределах нормы, но у 25% детей может наблюдаться снижение показателей. Кроме того, показатели клубочковой фильтрации могут транзиторно снижаться во время эпизодов выраженной макрогематурии. Прогрессирующее течение IgA-нефропатии наблюдается сравнительно редко, исход ХПН возможен быстро (в течение 2 лет) и медленно (через 5 и более лет от начала болезни).

Поданным Е.Л. Панченко и соавт. (1997), при IgA-нефропатии макрогематурия в дебюте заболевания обнаруживалась у 65,9% больных и у 29,5% детей — микрогематурия. Наличие изолированной протеинурии в дебюте заболевания было отмечено лишь у 4,5% больных. Гематурический синдром у больных сочетался с протеинурией, которая была у 75% детей небольшой и умеренной, у 25% — выраженной. Абактериальная лейкоцитурия в дебюте заболевания была выявлена у 31,8% детей.

Иногда течение IgA-нефропатии может сопровождаться выраженной протеинурией и развитием нефротического синдрома, а также возникновением гипертензии.

Следует отметить, что при тщательном анализе анамнеза у 34,1% больных в начале заболевания наряду с мочевым синдромом отмечены экстраренальные проявления в виде абдоминалгий, люмбалгий, повышения температуры тела без катаральных проявлений, носовые крово-

642

течения. Для IgA-нефропатии характерна боль в поясничной области, отмечаемая у 40—50% больных. Боль в пояснице возникает на фоне макрогематурии или при усилении микрогематурии или протеинурии. Нередко наблюдаются лихорадка и дизурия.

Необходимо отметить, что более чем у 50% детей авторам удалось установить провоцирующий фактор в виде ОРВИ, гриппа, обострения хронического тонзиллита, кишечной инфекции.

По данным многих авторов, у 40—50% больных IgA-нефропатией обнаруживается повышенный уровень IgA в сыворотке крови, в частности выявляется повышенная концентрация субкласса IgAl, который имеет превосходящее содержание лямбда легкие цепи. Показано, что уровень IgA в крови не всегда коррелирует со степенью гематурии или с выраженностью гистологических изменений. Обнаружено также увеличение концентрации IgA в слюнном и фарингиальном секретах, а также в секрете из носовых ходов. Уровень ЦИК IgA-нефропатии также повышен, причем повышен уровень IgA-содержащих иммунных комплексов.

ЛЕЧЕНИЕ. Отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе IgA-нефропатии определяет многообразие предлагаемых методов его лечения. Тем не менее, при выборе терапевтической программы следует учитывать ряд факторов, а именно: возраст больных (лучший эффект наблюдается у детей в отличие от взрослых); возможный этиологический фактор, устранение которого способствует ремиссии у ряда больных; наличие прогностически неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

Долгое время считалось, что больным IgA-гломерулонефритом не требуется значительных ограничений в диете и физической активности. Однако в последнее время появились указания на эффективность аглютеновой диеты у больных IgA-нефропатией.

Пищевая сенсибилизация к белку злаковых культур — глютену вызывает не только местную иммунную реакцию на уровне лимфоузлов пейеровых бляшек кишечника, но и генерализованный иммунный ответ с последующим увеличением образования циркулирующих IgA-содержа- щих иммунных комплексов. В условиях постоянной глютеновой нагрузки значительно повышается уровень сывороточных IgA, превышающий их физиологический клиренс, что приводит к отложению циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов в почках с развитием первичного IgA-гломерулонефрита.

Аглютеновая диета была разработана на основе диеты № 7, из рациона которой полностью исключались продукты, богатые глютеном: пшеничная и ржаная мука, крупы (манная, геркулесовая, пшенная), макаронные и кондитерские изделия. При приготовлении каш и выпечки использовалась только кукурузная, рисовая, гречневая крупа (мука). Для употребления были разрешены все овощи, фрукты, яйца, кефир, молоко. В питании детей широко использовались специально разработанные аглютеновые продукты: кексы, готовые завтраки (кукурузные, гречневые, рисовые палочки), различные сухие безглютеновые концентраты каш. Приводим примерное 2-дневное меню аглютеновой диеты

(табл. 95).

643

Таблица 95

Примерное 2-дневное меню аглютеновои диеты для детей в возрасте 11—14 лет, больных IgA-гломерулонефритом

(Е. К. Кутафина, Е. Л. Панченко, 2000)

6 4 4

Пища готовится без соли, однако при наличии гипонатриемии и признаков сольтеряющего синдрома дозированно назначается поваренная соль под контролем артериального давления. У детей с небольшой гематурией, не имеющих признаков нарушения ренальных функций, рацион расширяется за счет включения продуктов, богатых животным белком (мясо, рыба, творог не более 100 r/сут) (табл. 96).

Применение специального лечебного питания при IgA-гломеруло- нефрите у большинства больных сопровождается положительной динамикой иммунологических показателей, которая проявляется уменьшением или нормализацией уровня IgA в сыворотке крови и снижением титра антител к глютену до нормальных значений. Положительная динамика иммунологических показателей сочетается с уменьшением активности lgA-гломерулонефрита.

В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос о целесообразности применения при IgA-нефропатии омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и рыбьего жира.

При отчетливой клинике инфекций верхних дыхательных путей используют антибактериальные и противовирусные препараты. Показано,

Таблица 96

Примерный среднесуточный набор продуктов (в г) аглютеновой диеты для детей,

больных IgA-гломерулонефритом

(Е.К. Кутафина, Е.Л. Панченко, 2000)

6 4 5

что профилактическое назначение антибиотиков и тонзиллэктомия уменьшают ассоциированную с инфекцией гематурию. Недавно описан случай успешного лечения ганцикловиром больной с IgA-нефропатией, у которой причиной заболевания была цитомегаловирусная инфекция.

Что касается патогенетической терапии, то долгое время считалось, что назначение иммуносупрессивнои терапии не решает проблему прогноза IgA-нефропатии, лечение рекомендовалось, в основном, симптоматическое. Однако публикации последних лет свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к терапии больных с данной патологией. Существует новый взгляд на старую проблему лечения IgAнефропатии.

В течение длительного времени применяемая терапия IgA-нефро- патии была направлена на: 1) угнетение системного иммунного ответа; 2) повышение клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов и 3) увеличение антиагрегантных и антикоагулянтных свойств крови.

Для подавления системного иммунного ответа при IgA-нефропатии используют кортикостероиды. Рекомендуется применять альтернирующий курс лечения преднизолоном: в течение 3 мес по 60 мг/кв. м поверхности тела в сутки, затем в течение 9 мес дозу препарата постепенно снижают до 30 мг/кв. м через день, затем между 12 и 24 мес дозу уменьшают до 15 мг/кв. м через день; на 3-м году — глюкокортикоидную терапию или прекращают, или у части пациентов продолжают еще 1—2 года

в минимальных дозах. После окончания указанного лечения практически

увсех больных исчезает гематурия, отмечается уменьшение протеинурии, нормализуются показатели клубочковой фильтрации.

При IgA-нефропатии показанием к назначению глюкокортикоидной терапии могут быть следующие особенности течения заболевания: протеинурия, превышающая 1 г/( 1,73 кв. м-сут); более чем минимально выраженный интерстициальный фиброз или атрофия канальцев, а также более чем минимально выраженный гломерулосклероз.

Во многих нефрологических центрах, назначая глкжокортикоиды для лечения IgA-нефропатии, используют пульс-терапию метилпреднизолоном (троекратно внутривенно по 0,5—1 г с последующим оральным применением преднизолона в течение нескольких месяцев). Указанное лечение часто приводит к клинико-лабораторному и морфологическому улучшению при хорошей лекарственной переносимости.

Ряд публикаций свидетельствуют об эффективности при болезни Берже комбинированной иммуносупрессивнои терапии, включающей преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, персантин и некоторые другие препараты.

Повышение эффективности иммуносупрессивнои терапии IgA-неф- ропатии достигается их комбинированным применением с антиаггрегантами и антикоагулянтами. В частности, одна из схем лечения IgAгломерулонефрита включает назначение преднизона, азатиоприна, гепарин-варфарина и дипиридамола, а другая — преднизолон, циклофосфамид, дипиридамол и варфарин.

Что касается антиаггрегантов и антикоагулянтов, то показано, что их назначение (салицилаты, дипиридамол и др.) при IgA-нефропатии

646

уменьшает гематурию, но указанные препараты практически не влияют на функцию почек. Показана достаточно высокая эффективность урокиназы при этом заболевании, но неизвестны отдаленные результаты.

Согласно патогенеза заболевания, важным элементом терапии является применение средств, направленных на увеличение клиренса IgAсодержащих иммунных комплексов. В частности, лечение фенитоином (дифедан) сопровождается снижением концентрации в сыворотке крови IgA, IgG и компонентов комплемента СЗ и С4, но при этом препарат не влияет на гистологические изменения в почках. Неизвестно также, фенитоин предупреждает прогрессирование IgA-нефропатии или только модифицирует IgA-содержащие иммунные комплексы, поскольку наблюдается некоторое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови после введения препарата. Комплемеит-опосредованная солюбилизация IgA-содержаших иммунных комплексов повышается при назначении даназола, но длительная эффективность такого лечения неизвестна.

С этой же целью при быстропрогрессирующем течении IgA-нефро- патии, сопровождающейся экстракапиллярным ГН с полулуниями, рекомендуется использовать плазмаферез, с помощью которого также удаляются циркулирующие иммунные комплексы.

Улучшение течения IgA-нефропатии отмечено при лечении введением иммуноглобулинов, что также обусловлено повышением клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов. Показано, что 3-месячный курс внутривенного введения иммуноглобулинов (2 г/кг ежемесячно) с последующим 6-месячным внутримышечным введением иммуноглобулинов (16,5%-й раствор IgMlgG по 0,35 мл/кг каждые 15 дней) способен замедлить или остановить падение скорости клубочковой фильтрации, уменьшить протеинурию, гематурию и гистологический индекс активности (по биопсии почек) у пациентов с IgA-нефропатией.

Сходные результаты были получены при использовании внутривенного введения IgG в дозе 0,4 г/кг (три дня в месяц в течение 3 месяцев) с последующим внутримышечным введением в дозе по 2,5 г 2 раза в месяц в течение 3 месяцев.

Снижение протеинурии и увеличение скорости клубочковой фильтрации отмечено при использовании ингибиторов ангиотензин-превра- щающего фермента (АПФ) (каптоприла и др.) и антагонистов кальция у больных с IgA-нефропатией, как с артериальной гипертензией, так и без нее.

ПРОГНОЗ. При IgA-нефропатии прогноз также остается предметом дискуссий. Обычно течение болезни Берже — чаще хроническое рецидивирующее или персистирующее, и оно не является столь благоприятным, как считалось ранее.

При обследовании больных через 10—12 лет от начала заболевания снижение ренальных функций обнаружено у 65—70% детей. Развитие терминальной ХПН наблюдается у 7—8% детей с указанной патологией. Причем развитие терминальной ХПН при болезни Берже обнаруживается у 50% детей с нефротическим синдромом.

При IgA-нефропатии спонтанная клинико-лабораторная ремиссия наблюдается редко. У взрослых она составляет 4% и может наступить

647

через 4 и более лет от начала заболевания, а через 7 лет спонтанная ремиссия была отмечена у 12% больных. Считается, что у детей спонтанные ремиссии могут наблюдаться чаще.

Маркерами благоприятного течения IgA-нефропатии могут служить ранний возраст к началу заболевания и наличие приступов макрогематурии, ассоциирующиеся с инфекцией.

У детей с болезнью Берже с неблагоприятным прогнозом ассоциируются следующие морфологические изменения: диффузная мезангиальная пролиферация, большой процент склерозированных клубочков, наличие полулуний или капсулярных спаек, умеренные или выраженные тубулоинтерстициальные изменения, субэпителиальные электрон- но-плотные депозиты и лизис гломерулярнои базальной мембраны, обнаруживающиеся при электронной микроскопии. Прогностически неблагоприятными морфологическими признаками являются гиалиноз гломерул, увеличение гломерулярного и тубулоинтерстициального экстрацеллюлярного матрикса, экспрессия тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) на мезангиальных клетках, а также высокий индекс склероза и мезангиальные отложения IgG, которые ассоциировались с развитием гипертензии.

Клиническими симптомами, свидетельствующими о плохом прогнозе IgA-нефропатии, являются артериальная гипертензия, протеинурия, превышающая 2 г/сут и достигающая уровня нефротического синдрома, нарушение функции почек уже в начале заболевания. Существует определенная взаимосвязь между течением болезни и ее морфологической картиной. Плохими прогностическими признаками является наличие пролиферативных и склеротических изменений в гломерулах, экстракапиллярных полулуний, интерстициального фиброза и склероза сосудов, а также распространение депозитов IgA в стенки периферических капилляров.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕФРИТ

Наследственный нефрит — это генетически детерминированная неиммунная гломерулопатия, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, связанная со своеобразным строением гломерулярных базальных мембран, часто сочетающаяся с патологией слуха и зрения, приводящая в большинстве случаев к развитию хронической почечной недостаточности.

Первое упоминание об этой почечной патологии принадлежит L.G. Guthrie, который в 1902 г. описал семью с гематурией в нескольких поколениях. A.F. Hurst в 1915 г. в этой же семье наблюдал развитие уремии. В 1927 г. A. Alport, у нескольких родственников с гематурией выявил глухоту. В 1950 году Sonar и в 1954 году Reyerbach указали на аномалию глаз при данном заболевании. В 1972 г. у больных с наследственным нефритом выявлено неравномерное расширение и расслоение плотной

648

пластинки гломерулярных базальных мембран, выраженность которых коррелировала с возрастом и полом, определяя прогрессирование болезни. Наиболее важной вехой в нефрологии стала идентификация в 1985 г. в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации в гене коллагена IV типа (Fiengold et al., 1985), именно она повлекла за собой многочисленные генетические, морфологические и биохимические исследования, которые позволили понять природу наследственного нефрита.

Длительное время в литературе одни авторы использовали термин «синдром Олпорта» для обозначения случаев наследственного нефрита, протекающего как с тугоухостью, так и без тугоухости, нередко с патологией зрения; другие — только при наследственном нефрите с тугоухостью. М.С. Игнатова (1994), предлагала в случаях наследственного нефрита без тугоухости использовать термин «синдром Гатри» (так как именно он первый говорил о семейной гематурии), либо указывать в диагнозе «наследственный нефрит без тугоухости». Однако в настоящее время идентификация в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации в гене альфа-5 цепи коллагена IV типа сделала ненужным специальное выделение наследственного нефрита без тугоухости и синдрома Олпорта, так как в одной семье могут присутствовать оба фенотипа.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространенность синдрома Олпорта составляет 1 случай на 5000 населения или 1:10 000 мужчин. В Финляндии частота встречаемости этой патологии соответствует одному случаю на 53 000 живорожденных. В Германии синдром Олпорта диагностируется при 17 из 1000 нефробиопсий. Около 3% случаев ХПН у детей связано с синдромом Олпорта. В Европе на пациентов с этим заболеванием приходилось 0,64% вновь развившихся в 1980—1982 гг. случаев ХПН. Кроме того, 2,3% почечных трансплантаций проводится пациентам с синдромом Олпорта.

ПАТОГЕНЕЗ. В настоящее время убедительно показано, что в основе заболевания лежит сочетанный генетический дефект структуры коллагена базальных мембран клубочков почек, аналогичных структур уха и глаза. В частности, при синдроме Олпорта нарушается образование трехспиральной структуры коллагена, что приводит к изменению базальных мембран почки. Нарушение альфа-цепи коллагена IV типа выявляется не только в базальных мембранах почек, но и аналогичных структур кохлеарного аппарата и хрусталика.

Для синдрома Олпорта характерна генетическая гетерогенность. Установлены варианты заболевания сцепленные с Х-хромосомой (около 80—85% всех случаев), с аутосомно-рецессивным типом наследования (около 5%) и аутосомно-доминантный вариант, течение которого сочетается с тромбоцитопенией. Кроме того, выявлена статистически значимая связь синдрома Олпорта с наличием антигенов HLA-DR2, которые обнаруживаются у 65% больных, тогда как в контрольной группе — только в 26% случаев (Р<0,001). Относительный риск возникновения синдрома Олпорта при наличии HLA-DR2 составляет 5,2, а этиологическая фракция — 0,525.

649

Молекулярная основа указанной генетической гетерогенности синдрома Олпорта связана с тем, что в настоящее время идентифицированы гены всех шести альфа-цепей коллагена IV типа: шестой и пятой — на длинном плече Х-хромосомы в зоне 22q, третьей и четвертой — на 2-й хромосоме, первой и второй — на 13-й хромосоме. В 80—85% случаев возникновение синдрома Олпорта связывают с мутационными повреждениями в гене, кодирующими синтез альфа-5 цепи коллагена IV типа (COL4A5). Повреждения гена возникают в результате делеции, точечных мутаций или ошибок сплайсинга, т.е. процесса вырезания последовательностей, комплементарных интронам, из молекулы первичного РНК-транскрипта. Описано более 200 вариантов мутаций этого гена, ответственного за нарушения синтеза альфа-5 цепи коллагена IV типа.

При аутосомно-рецессивном варианте синдрома Олпорта обнаружены мутации в локусе гена COL4A3 и COL4A4 на 2-й хромосоме. В настоящее время известно около 10 вариантов мутаций указанных генов.

Одновременная мутация, обусловленная делецией, в генах CoL4A5 и CoL4A6, кодирующих синтез альфа-5 и альфа-6 цепей коллагена IV типа, ответственна за возникновение сцепленного с Х-хромосомой синдрома Олпорта, течение которого сочетается с лейомиоматозом пищевода и гениталий.

Недавно описан новый вариант синдрома Олпорта у 4 членов одной семьи (мать, два сына и дочь), связанный с делецией в области Xq22.3- q23 хромосомы рецессивных генов, окружающих ген COL4A5. Особенностью клинических проявлений этого варианта является то, что помимо нефрита выявляется задержка психического развития, дисморфное лицо с гипоплазией средней части и элиптоцитозом. При этом элиптоцитоз не связан с нарушением мембранных протеинов эритроцитов. Задержка психического развития у больных с данным вариантом синдрома Олпорта обусловлена, по-видимому, отсутствием энзима ацил-Со-синтетазы ACS4 и связанного с ним специфического мозгового ACS3 протеина.

Таким образом, в результате мутаций нарушается процесс сборки молекулы коллагена IV типа, происходит изменение трехспиральной структуры коллагена, который состоит из двух альфа-1 цепей (IV) и одной альфа-2 цепи (IV), а также содержит незначительное количество альфа-3 (IV), альфа-4 (IV) и альфа-5 (IV) цепи. Сеть из молекул коллагена IV типа в соединении с другими белками экстраклеточного матрикса (ламинин, протеогликаны, энтактин) является структурным каркасом гломерулярного фильтрующего барьера, который состоит из клеток эпителия, соединительной ткани и собственно базальных мембран. На ранних стадиях синдрома Олпорта (рис. 77) дефект этой сети определяет истончение и ломкость гломерулярных базальных мембран (ГБМ), что клинически проявляется гематурией и/или лротеинурией, а на поздних стадиях — способствует нарушению проницаемости и утолщению гломерулярных базальных мембран, проявляясь нарастанием протеинурии и снижением функции почек.

Следует отметить, что мутации гена CoL4A5 при Х-сцепленном синдроме Олпорта очень часто ассоциируются с отсутствием альфа-3, альфа-

650