Педиатрия. Майданник В.Г

определяют уровни IgA-антител к эндомизию (ЭМА), IgG- и IgA-анти- глиадиновых антител (ΑΓΑ). Самым чувствительным является IgA-ЭМА (97%), в то время как lgA-ΑΓΑ— наименее чувствительные антитела (52%).

Спустя несколько месяцев после лечения аглютеновой диетой у большинства больных можно наблюдать отчетливый рост ворсинок и уменьшение лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Болезнь обычно развивается постепенно. Клинические проявления ГЕЭ весьма разнообразны. Начальные клинические проявления заболевания неспецифичны. Отмечаются изменение настроения ребенка, снижение эмоционального тонуса, вялость, повышенная утомляемость, снижение аппетита, недостаточная прибавка массы тела вплоть до ее остановки, увеличение объема фекалий при неизмененной частоте дефекаций. В этот период заболевание обычно трудно диагностируется. При продолжающемся употреблении глютенсодержащих продуктов состояние больных ухудшается, симптомы постепенно нарастают, и через 2—4 месяца (а иногда и позже) формируется характерный для латентной фазы ГЭП симптомокомплекс, включающий, как правило, пять основных признаков: отставание в физическом развитии, метеоризм, увеличение размеров живота, спонтанные переломы костей (при вялом длительном течении заболевания в скрытой форме), дискинетические расстройства кишечника (запор, чередование запора с послаблением). В дальнейшем стул становится учащенным, фекалии — разжиженными. В этот период дети нередко попадают в инфекционные отделения по поводу кишечных инфекций, как правило, бактериально не подтверждающихся. Назначение антибактериальной терапии усугубляет кишечный дисбиоз.

Обычно требуется несколько месяцев для формирования кардинальных признаков ГЭП. Поэтому период манифестации клинических проявлений заболевания приходится на 2—3-й год жизни. Отмечается общее истощение, в тяжелых случаях достигающее степени кахексии, рвота, анорексия; сухость кожных покровов и слизистых; резкое снижение тургора тканей, морщинистость кожи, которая при значительном исхудании собирается в складки; характерный вид больного: страдальческое, «старческое» выражение лица, значительное увеличение размеров живота, что в сочетании с тонкими конечностями придает ребенку «вид паука»; боль в животе; «псевдоасцит»; метеоризм. Каловые массы становятся разжиженными, обильными (вес их может достигать 1 — 1,5 кг в сутки), светлыми, замазкообразными, со зловонным запахом и жирным блеском (за счет увеличенного количества жира, потери которого составляют до 60% вводимого с пищей). Часто отмечается выпадение прямой кишки; появляются симптомы, связанные с нарушением всех видов обмена веществ вследствие недостаточного поступления их в организм извне и потери собственных: полигиповитаминоз (неравномерная пигментация кожи, ангулярный стоматит, глоссит, хейлит, койлонихии, геморрагии, обесцвеченность и ломкость волос и т.д.), отечный синдром; остеопороз, в результате которого возможны спонтанные переломы костей,

531

осевая деформация костей (варусная или вальгусная); задержка прорезывания зубов, склонность к кариесу; дистрофические изменения внутренних органов, приводящие к нарушению функции последних, мышечная атония; скрытая тетания; отставание в физическом развитии. Отмечается резкое снижение эмоционального тонуса (повышенная раздражительность, упрямость, ранимость, легко возникающие реакции протеста с истероидными проявлениями); замедление психомоторного развития, запаздывание формирования статических функций, а в тяжелых случаях — утеря уже приобретенных навыков и умений (что связано с замедлением миелинизации структур центральной и периферической нервной систем вследствие метаболических нарушений); задержка речевого развития. Резко выражены вегетососудистые расстройства: повышенная потливость, изменение дермографизма, холодные с «мраморным» рисунком кожи конечности, нарушение аппетита и сна, энурез, плохая переносимость колебаний окружающей температуры, длительный субфебрилитет после перенесенных острых респираторных заболеваний и др., реже — вегетовисцеральные пароксизмы. Отмечается повышенная восприимчивость к интеркуррентным заболеваниям.

Период разгара заболевания сменяется фазой хронизации процесса, отличающейся вариабельностью степени выраженности клинических проявлений.

Существенные изменения отмечаются со стороны периферической крови: анемия, лейкоцитоз или лейкопения, ретикулоцитоз, тромбоцитопения, ускорение СОЭ. Значительно отклонены от нормы биохимические показатели: диспротеинемия, низкий уровень холестерина, общих липидов, фосфолипидов и бета-липопротеидов — главной транспортной формы холестерина; повышение содержания свободных жирных кислот (что объясняется в том числе мобилизацией их из жировых депо). Эти изменения косвенно указывают на нарушение мембранных структур клетки. Имеется также транзиторная гиперферментемия с повышением уровня АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, что свидетельствует о гепатоцеллюлярной недостаточности; повышение содержания трипсина и липазы отражает наличие реактивного панкреатита или диспанкреатизма. Прогностически неблагоприятным показателем является снижение уровня ингибитора трипсина.

Расширенная копрограмма выявляет стеаторею II типа, проба с D-ксилозой — снижение показателей во все исследуемые периоды. Отмечается дисбиоз кишечника.

Обзорное рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта выявляет дискинетические расстройства различных отделов тонкой и толстой кишок (чередование участков спазма с расширенными участками), увеличение диаметра толстой кишки (чаще в восходящем ее отделе), наличие уровней жидкости в петлях кишечника, истончение рельефа слизистой, больше выраженное в верхних отделах кишечника. Рентгенологические «провокационные» тесты с применением причин- но-значимого агента (пшеничная мука, раствор глиадина) приводят к усилению выраженности дискинетических расстройств, увеличению коли-

532

чества «чаш Клойбера», что клинически сопровождается усилением перистальтики кишечника и метеоризмом.

При рентгенологическом исследовании костной ткани определяется остеопороз от умеренного до значительно выраженного (выявляется крупнопетлистость ткани с истонченностью балок, огрубление структуры метафизов, заостренность углов, часто — склерозирование зон роста), при этом костный возраст отстает от паспортного на 0,5—2,5 года. При исследовании черепа отмечаются признаки гипертензионно-гидроцефаль- ного синдрома.

При ультразвуковом сканировании органов брюшной полости отмечаются дискинетические расстройства различных отделов кишечника и феномен псевдоасцита.

Эндоскопическое исследование в острой фазе заболевания выявляет атрофические изменения в слизистой тонкой кишки, в том числе и двенадцатиперстной, атрофический еюнит. Тощая кишка имеет характерный вид «трубы» из-за отсутствия складок и перистальтики, цвет слизистой — особенный бледно-сероватый вследствие отека. Характерно наличие тонкого слоя белого налета («симптом инея») и симптома «поперечной исчерченности» слизистой (диагностический критерий острой фазы); иногда наблюдается мелкая лимфофолликулярная гиперплазия. Часто отсутствует постбиопсийное выделение крови.

В латентной фазе или фазе клинико-лабораторной ремиссии визуально отмечаются явления субатрофического еюнита (мелкие складки, вялая перистальтика, слабая выраженность сосудистого рисунка), «ячеистость» слизистой оболочки, наличие плотного белого налета, напоминающего манную крупу и усиливающегося в дистальном направлении.

Существуют следующие клинические формы или варианты течения ГЭП:

Типичная форма. Характеризуется развитием болезни в раннем детском возрасте, диареей с полифекалией и стеатореей, анемией, нарушением обмена, присущим синдрому нарушенного всасывания II или III степени тяжести. По нашим данным, она наблюдается у 38% больных.

Торпидная (рефрактерная) форма. Встречается у 13% больных и характеризуется тяжелым течением, отсутствием эффекта от обычного лечения, в связи с чем необходимо применение глюкокортикоидных гормонов.

Стертая форма. Выявлена у 35% больных. В клинической картине доминирующая роль принадлежит внекишечным манифестациям в виде железодефицитной анемии, геморрагического синдрома, остеомаляции, полиартралгии или эндокринных нарушений. Диарея и другие клинические признаки нарушения всасывания могут отсутствовать.

Латентная форма. Заболевание длительно протекает субклинически и впервые проявляется во взрослом или даже в пожилом возрасте. В остальном клиническая картина аналогична таковой при типичной форме. Наблюдается у 14% больных.

Особо следует подчеркнуть, что у больных ГЭП лимфома и рак тонкой кишки развиваются в 83—250 раз чаще, чем в общей популяции.

533

Чаще встречается также рак пищевода, желудка и прямой кишки. В целом злокачественные опухоли являются причиной смерти примерно половины больных ГЭП.

Точный диагноз ГЭП можно установить только с помощью биопсии тонкой кишки. Характерные морфологические изменения наблюдаются не только в тощей кишке, но и в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки. Поэтому можно пользоваться как данными изучения биоптатов, полученных из тощей кишки во время интестиноскопии, так и данными оценки биоптатов залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки, полученными с помощью обычного дуоденоскопа.

Несмотря на всю ценность гистологического исследования, этот инвазивный метод сложно применять при обследовании групп риска, особенно среди детей. Диагностика ГЭП затруднена также тем, что по мере углубления сведений о патогенезе болезни выясняется чрезвычайное разнообразие клинической картины. Как уже было показано, она варьирует от крайне тяжелого синдрома нарушенного всасывания до латентных, то есть практически бессимптомных форм. Ввиду разной чувствительности к глютену структура ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии может иметь минимальные изменения или даже оставаться практически нормальной, и единственным критерием в этих случаях служит лишь повышенное количество МЭЛ в поверхностном эпителии. Поскольку явные признаки нарушенного всасывания (хроническая диарея, стеаторея, истощение, безбелковые отеки) отсутствуют, предположение о связи патологических изменений с нарушением всасывания в тонкой кишке, тем более с ГЭП, не возникает. В результате больные долгие годы, а то и всю жизнь, лишены возможности получать этиотропную терапию.

В последние 5 лет достигнуты крупные успехи в иммунологической диагностике ГЭП. У больных нелеченной ГЭП значительно повышена концентрация антител к α-фракции глиадина в IgA и IgG. Антиглиадиновые антитела (ΑΓΑ) являются довольно чувствительным маркером ГЭП, с помощью которого можно проводить скрининг в популяциях высокого риска. Существенно повысили эффективность диагностики скрининговые исследования крови доноров на содержание антиглиадиновых антител с последующей эндоскопической биопсией. Скрининговые исследования с применением более специфичных маркеров ГЭП — ретикулиновых и эндомизиальных антител позволили активно выявлять атипичные формы глютеновой энтеропатии. С помощью подобных методик установлено, что среди ближайших родственников больных латентная форма целиакии встречается приблизительно у 10%. Эти исследования имеют важное практическое значение, так как убедительно показывают необходимость детального обследования не только больного, но и его родственников.

Под влиянием лечения аглютеновой диетой IgA-ΑΓΑ у подавляющего большинства больных снижаются до нормальных показателей и остаются повышенными лишь в единичных случаях, что полностью совпадает с данными других авторов, отмечавших значительное снижение концентрации антител к сс-глиадину при назначении аглютеновой диеты

534

и увеличении ее после провокации глютеном еще до клинического рецидива заболевания. Концентрация IgG-ΑΓΑ у больных глютеновой энтеропатией под влиянием лечения аглютеновой диетой снижается в значительно меньшей степени, чем IgA-ΑΓΑ, и почти у половины больных остается повышенной.

Высокая частота повышения концентрации α-глиадина в иммуноглобулинах класса А и G и редкое увеличение ее у больных с другими заболеваниями тонкой кишки свидетельствуют о высокой чувствительности и специфичности метода. Так, по данным разных авторов, чувствительность метода определения IgA-ΑΓΑ и IgG-ΑΓΑ колеблется от 87 до 100%, а специфичность — от 62 до 94,5%.

Еще большие возможности для диагностики ГЭП открываются при исследовании антител к ретикулину (белок ретикулярных волокон, по составу близкий к коллагену) и эндомизию (соединительная ткань, расположенная между мышечными волокнами). Установлено, что высокий титр антиретикулиновых (IgA-APA) и антиэндомизиальных (IgA-АЭА) антител в крови является специфическим признаком ГЭП. Об этом свидетельствуют длительные наблюдения за пациентами с положительным IgA-APA или IgA-АЭА и нормальным строением слизистой оболочки тонкой кишки. При повторной биопсии в сроки от года до 7 лет у части из них были найдены признаки атрофии ворсинок тонкой кишки. Особенно высокое значение для выявления скрытых форм заболевания имеет обнаружение IgA-АЭА. Этот тест считается специфичным в 100% случаев по результатам обследования доноров и, по мнению некоторых исследователей, положительный IgA-АЭА мог бы заменять биопсию.

Следовательно, с помощью антиглиадиальных и антиэндомизиальных антител ГЭП может быть выявлена без применения инвазивных методик, основанных на биопсии кишки. Такой подход открывает большие перспективы для проведения эпидемиологических исследований, особенно среди ближайших родственников и лиц с предполагаемым заболеванием.

Таким образом, в каждом случае синдрома нарушенного всасывания врач должен в первую очередь провести дифференциальный диагноз с глютеновой энтеропатией, так как эта болезнь является одной из основных причин расстройства пищеварительно-транспортной функции тонкой кишки.

При стертом или латентном течении единственными клиническими проявлениями заболевания могут быть железодефицитная анемия, системный остеопороз, аменорея, бесплодие и другие болезни и синдромы, развивающиеся в результате избирательного нарушения всасывания нутриентов. Всем больным, включенным в группу риска, следует назначать биопсию слизистой оболочки дистального отдела двенадцатиперстной кишки.

Ниже приведены основные диагностические критерии глютеновой энтеропатии.

1. Начало клинических проявлений заболевания в раннем детском возрасте у большинства больных.

2. Преобладание заболеваемости среди девочек.

535

3.Поносы с полифекалией, стеатореей и развитием синдрома нарушенного всасывания II и 111 степеней тяжести.

4.Развитие анемии, как правило, гипохромной, железодефицитной, В12-фолиеводефицитной.

5.Выявление атрофии слизистой оболочки гиперрегенераторного типа

вдистальном отделе двенадцатиперстной кишки и проксимальных отделах тощей кишки у всех больных, не прошедших курс лечения аглютеновой диетой.

6.Обратное развитие клинических проявлений заболевания с тенденцией к морфологическому восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки при строгом соблюдении аглютеновой диеты в течение 6—12 месяцев.

В типичных случаях заболевания диагноз обычно не вызывает затруднений и устанавливается на основании перечисленных выше диагностических признаков. На период обследования больных с синдромом нарушенного всасывания II и III степеней тяжести целесообразно назначение аглютеновой диеты. Ее положительное действие часто проявляется уже в течение 1-го месяца. Однако у некоторых больных для достижения отчетливого терапевтического эффекта требуются более длительные сроки (от 3 до 6 месяцев).

Следует обратить внимание на то, что при глютеновой энтеропатии отсутствует непосредственная зависимость между употреблением хлеба и других продуктов из злаков и характером стула при этом, поэтому больные сами никогда не связывают развитие заболевания с непереносимостью хлеба. Повреждающее действие глютена может быть выявлено только при морфологическом изучении биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки, по тотальной или субтотальной атрофии ворсинок с гипертрофией крипт.

При динамическом наблюдении положительная динамика в состоянии слизистой оболочки тонкой кишки не определяется, если больные допускают периодические нарушения аглютеновой диеты. Вместе с тем у отдельных больных в младенческом, детском возрасте и иногда у взрослых введение глютена ассоциируется с поносами, болями в брюшной полости, рвотой, могут также развиваться дерматиты, риниты, бронхиты. В биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки у таких пациентов отмечается увеличение количества МЭЛ. В этих случаях речь может идти о скрытой, или латентной, ГЭП. Атрофия ворсинок верхних отделов тощей кишки с гипертрофией крипт может наблюдаться, кроме целиакии, при тропической спру, непереносимости белков молока и сои.

Дифференциальный диагноз ГЭП и тропической спру основывается на эпидемиологических данных, клиническом и морфологическом улучшении от применения фолиевой кислоты и антибиотиков.

При отсутствии положительной морфологической динамики у больных ГЭП при строгом соблюдении аглютеновой диеты целесообразно проверить результаты дополнительного исключения из диеты белков молока. При этом исключают молоко, кисло-молочные продукты, сыр, творог, сметану, сливочное масло (кроме топленого). Непереносимость белков пшеницы и молока может сочетаться.

536

Дифференциальную диагностику ГЭП необходимо также проводить со всеми остальными заболеваниями тонкой кишки, так как для любого из них в клинической картине на первый план обычно выступают хроническая диарея и синдром нарушенного всасывания. Ниже рассматриваются наиболее существенные дифференциально-диагностические признаки этих заболеваний.

Для больных с общей вариабельной гипогаммаглобулинемией характерны дефицит сывороточных иммуноглобулинов классов G, А и М. Структура слизистой оболочки тонкой кишки при этом заболевании нормальная, но инфильтрат в собственной пластинке представлен в основном лимфоцитами. Диагностические трудности представляют случаи гипогаммаглобулинемии, протекающей с атрофией тонкой кишки. Данная патология описана как гипогаммаглобулинемическая спру. У подобных больных в первое время аглютеновая диета дает клиническое улучшение, в дальнейшем становится малоэффективной.

Первыми проявлениями болезни Уиппла в отличие от ГЭП являются лимфаденопатия, полиартралгия, полисерозит (плевроперикардит, асцит). Кишечная симптоматика с развитием тяжелого синдрома нарушенного всасывания присоединяется, как правило, позже. В более поздних стадиях болезни могут наблюдаться нервно-психические расстройства, амилоидоз. Патогномоничны изменения слизистой оболочки тонкой кишки, которые позволяют установить диагноз даже при отсутствии выраженной клинической симптоматики. Характерным признаком является наличие PAS-положительных макрофагов, инфильтрирующих собственную пластинку слизистой оболочки. Атрофия слизистой оболочки тонкой кишки при болезни Уиппла отсутствует.

Для выявления поражения брыжеечных и забрюшинных лимфатических узлов наиболее информативна компьютерная или магнитно-ре- зонансная томография. Однако точная диагностика указанных заболеваний возможна только при гистологическом исследовании пораженных тканей. Иногда удается установить диагноз на биопсийном материале. Во всех случаях обнаружения увеличенных лимфатических узлов брюшной полости показана диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией наиболее измененных узлов.

ЛЕЧЕНИЕ. Основным методом лечения ГЭП является строгое пожизненное соблюдение аглютеновой диеты с полным исключением продуктов из пшеницы, ржи, ячменя, овса (хлеб, макаронные изделия, манная крупа, кондитерские изделия, содержащие муку), физиологически полноценная, с повышенным содержанием белка и солей кальция. В диете соблюдается принцип механического и химического щажения желу- дочно-кишечного тракта, исключаются продукты и блюда, увеличивающие бродильные процессы. Ограничиваются вещества, стимулирующие секрецию желудка, поджелудочной железы; продукты, неблагоприятно влияющие на функциональное состояние печени. В настоящее время в продуктовых магазинах появляются специальные отделы для больных целиакией.

Кроме того, больным ГЭП при тяжелой белковой недостаточности с целью восстановления коллоидно-осмотического давления плазмы и

537

ликвидации гемодинамических нарушений назначают препараты, содержащие белок (кровь, плазма, альбумин, протеин). Значительному числу больных для достижения ремиссии приходится назначать преднизолон. Гормональная терапия оказывает хороший дополнительный эффект, когда применение аглютеновой диеты неэффективно или когда больной продолжает употреблять в пищу какое-то количество хлеба. Механизм положительного влияния гормонов на течение глютеновой энтеропатии понятен, исходя из современной иммунологической гипотезы ее патогенеза. К назначению преднизолона приходится обращаться всякий раз, когда больной отказывается от строгого соблюдения аглютеновой диеты. Назначение в таких случаях преднизолона на срок до 6 недель оказывает значительный клинический эффект, приводит к улучшению морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки. Отмечается также отчетливое уменьшение МЭЛ на поверхности и в криптах, а также увеличивается соотношение высота ворсин/глубина крипт, увеличиваются высота энтероцитов и активность сахаразы, лактазы и щелочной фосфатазы в них.

Лечение диареи должно быть комплексным, воздействующим на все основные патогенетические механизмы ее возникновения и основную этиологическую причину заболевания. Основным методом является строгое соблюдение протертого (механически и химически щадящего) варианта аглютеновой диеты. Одновременно назначают уменьшающие кишечную гиперсекрецию вяжущие, антисептические, обволакивающие, адсорбирующие и нейтрализующие органические кислоты препараты.

ПРОГНОЗ при глютеновой энтеропатии благоприятный при условии пожизненного соблюдения аглютеновой диеты. Неполное соблюдение диеты ведет к прогрессированию болезни и увеличивает риск возникновения осложнений, в частности язвенного еюнита и злокачественных опухолей кишечника. Больные должны находиться под диспансерным наблюдением гастроэнтеролога.

СИНДРОМ РЕЙЕ

Синдром Рейе — патологический синдром неизвестной этиологии, проявляющийся симптомами токсической энцефалопатии и сопровождающийся жировой дистрофией внутренних органов, преимущественно печени и мозга.

Впервые заболевание описано в 1963 году Reye и соавт., которые наблюдали случай острой жировой дегенерации внутренних органов, протекавший в сочетании с острой энцефалопатией.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Географическое распространение синдрома очень неравномерно: заболевание чаще всего встречается в США и в Таиланде. Гораздо реже оно наблюдается в Канаде и Великобритании. Среди стран континентальной Европы это заболевание встречается относительно чаще в Чехии, Словакии, тогда как во Франции довольно

538

редко. При этом в США отмечено более легкое течение заболевания, чем в Великобритании и Австралии. Ежегодно в США регистрируется 200—250 случаев синдрома Рейе. В нашей стране в последние годы наблюдается увеличение числа случаев этого заболевания.

Синдром Рейе описан у детей различного возраста: от нескольких месяцев и старше 14 лет. В 35% случаев заболевание возникает в течение 1-го года жизни, 15% — между 1 и 3 годами, 50% — между 3 и 14 годами. Наибольшая заболеваемость в США отмечается среди детей старшего возраста и подростков, а в Австралии и Великобритании две трети заболевших — дети в возрасте до 3 лет.

ЭТИОЛОГИЯ заболевания окончательно не установлена. В литературе обсуждается вирусная, токсическая и дисметаболическая этиология синдрома Рейе.

Синдром развивается после почти всех известных вирусных заболеваний, особенно во время эпидемий, чаще зимой или весной. Различают инфекционную фазу и фазу энцефалопатии. Наиболее часто ему предшествуют грипп, обусловленный вирусом А или В, аденовирусная инфекция, ветряная оспа, энтеровирусная (Коксаки и ECHO) инфекция.

Токсическое происхождение синдрома Рейе предполагается на основании своеобразных морфологических изменений, обнаруживаемых в гистологических препаратах. Указывается на возможную роль птеридина, изопропилового алкоголя, афлотоксина В (метаболитов грибка Aspergillius flaus), пестицидов, органофосфатов и медикаментозных препаратов (тетрациклинов, препаратов висмута, салицилатов и др.). Афлатоксины содержатся в некоторых продуктах питания. Их, например, традиционно использует население Юго-Восточной Азии, именно с этим связывают относительно высокую частоту случаев синдрома Рейе в Таиланде.

Многие авторы указывают на большую роль в развитии заболевания бесконтрольного приема медикаментов, особенно салицилатов, поскольку после отказа от салицилатов при респираторных инфекциях у детей распространенность синдрома Рейе снизилась. Но синдром Рейе может развиваться после назначения других антипиретиков, антигистаминных, противорвотных, противотуберкулезных препаратов, тетрациклинов и др.

К другим возможным экзогенным факторам относятся множественные укусы шершней и инсектициды.

Эпидемиологические и экспериментальные исследования свидетельствуют о синергическом влиянии нескольких факторов на восприимчивую субпопуляцию. На этом основании было проведено много исследований с целью определить характер гипотетического врожденного или приобретенного дефекта метаболизма, который делает некоторых детей более уязвимыми к вирусным инфекциям или к влиянию потенциально гепатотоксических веществ (включая некоторые лекарства).

ПАТОГЕНЕЗ заболевания активно изучается. Считают, что синдром Рейе относится к митохондриальным цитопатиям. Согласно последним данным, в основе синдрома Рейе лежат изменения митохондрий, которые играют исключительную роль в энергообеспечении организма. Повреждения митохондрий значительно уменьшают запасы гликогена, на-

539

рушают метаболизм жирных кислот. Вследствие этого в гепатоцитах появляются жировые включения.

Кроме того, у больных с синдромом Рейе обнаружен дефицит орни- тин-карбамилтрансферазы и карбамилфосфатсинтетазы, что позволяет предполагать индуцированный или врожденный дефицит в метаболизме аммиака. Карбамилфосфатсинтетаза катализирует превращение аммиака в карбамилфосфат, а орнитин-карбамилтрансфераза реагирует с орнитином и карбамилфосфатом с образованием цитруллина. Именно этим обстоятельством объясняется стеатоз печени и неврологические нарушения. Предлагается два возможных механизма: 1) блок в цикле мочевины на стадии орнитин-карбамилтрансферазы, вызванный уменьшением или отсутствием ферментативной активности, что наблюдается при «наследственном» типе синдрома Рейе; 2) селективные повреждения мембран и ферментов митохондрий, участвующих в метаболизме аммиака, что характерно для «приобретенного» типа этого синдрома. Некоторые экзогенные соединения и такие эндогенные метаболиты, как жирные кислоты, вмешиваются в интрамитохондриальный транспорт и ферментативную активность. Уменьшение продукции АТФ угнетает цикл мочевины, создавая гипераммониемию, тогда как неокисленные жирные кислоты инкорпорируются в липиде, внутри печеночных клеток.

При синдроме Рейе печень увеличена в размерах, гепатоциты больших размеров с бледной цитоплазмой. Гистологические исследования выявляют диффузную массивную жировую перегрузку всей паренхимы печени, особенно по периферии долек. Наряду с этим отмечаются значительное уменьшение содержания гликогена и полное отсутствие воспалительных инфильтратов. При электронной микроскопии основным морфологическим признаком является поражение митохондрий гепатоцитов, возникающее параллельно течению клинических симптомов синдрома.

Кроме того, у больных с синдромом Рейе повреждается мозг, поскольку он содержит большое количество митохондрий по сравнению с другими тканями. В мозгу определяется высокий уровень жирных кислот, гипогликемия, гипераммониемия. Увеличение содержания октановой кислоты вызывает нейротоксическое действие и увеличение внутричерепного давления.

Морфологические изменения в ЦНС напоминают поражение при острых энцефалопатиях (дегенерация нейронов при отсутствии воспалительных изменений). Жировая дистрофия легкой степени обнаруживается в других внутренних органах (миокарде, поджелудочной железе, иногда в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев).

Вместе с тем, приведенные выше гипотетические механизмы недавно были оспорены: уменьшение концентрации АТФ при синдроме Рейе наблюдается непостоянно; отсутствует строгая корреляция между концентрацией АТФ в печени и клинической тяжестью болезни; отсутствуют различия активности гликолитичсских ферментов печени у детей, страдающих синдромом Рейе, и здоровых.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Синдром Рейе с одинаковой частотой обнаруживают у мальчиков и у девочек, обычно в возрасте до 14 лет, однако описаны случаи заболевания у взрослых.

540