Педиатрия. Майданник В.Г

наблюдаться и на фоне неизмененной слизистой оболочки. Язвы различны по глубине, но чаще всего проникают в подслизистый и мышечный слои, где, соединяясь между собой, образуют большой интрамуральный канал. В связи с этим серозная оболочка и брыжейка регулярно воспаляются. Отсюда одна из характерных черт болезни Крона — тенденция пораженных петель спаиваться между собой перитонеальными фиброзными тяжами. Адгезивный процесс часто осложняется свищами, которые можно рассматривать как вторую характерную особенность болезни Крона.

Предполагается, что свищи берут свое начало от язв, которые постепенно проникают в серозную оболочку и соседние петли кишок. Такие свищи образуются между петлями толстой и тонкой кишки или между петлями тонкой. Они могут пенетрировать кожу и выходить наружу. Наиболее частыми местами расположения наружных отверстий свищевых ходов считаются пупок и промежность. Если при болезни Крона поражается прямая кишка, язвы, образовавшиеся в ректальных криптах, могут проникать в параректальную клетчатку, формируя абсцесс, или в анальный канал, где поражаются сфинктеры и поддерживающие их мышцы.

Прерывистый (сегментарный) характер воспаления наблюдается у 75—85% больных болезнью Крона. В отрезке кишки, расположенном между двумя пораженными сегментами, как правило, не выявляется ни макроскопических, ни микроскопических изменений. Однако отмечено, что неизмененный участок кишки, расположенный проксимальнее пораженного сегмента, часто бывает расширен.

Микроскопически болезнь Крона проявляется воспалительной инфильтрацией, распространяющейся в глубокие слои кишечной стенки. Несмотря на трансмуральный характер поражения, наибольшие изменения выявляют в подслизистом слое, который в результате отека значительно утолщается. При прогрессировании процесса в нем находят гиалинизацию сосудов и фиброз. Наиболее полную информацию о болезни Крона при гистологическом исследовании дают щелевидные язвы и гранулемы с многоядерными гигантскими клетками.

Результаты многочисленных исследований показывают, что гранулемы при болезни Крона можно обнаружить во всех слоях кишечной стенки, а также в лимфатических узлах и брыжейке. Процент выявления гранулем колеблется от 40 до 85. В биоптатах они определяются значительно реже, чем в макропрепаратах.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. При болезни Крона клиническая симптоматика имеет очень много общего с клиникой неспецифического язвенного колита, но в зависимости от локализации, протяженности поражения, длительности болезни имеет свои особенности. Заболевание чаще развивается постепенно, характеризуется волнообразным рецидивирующим течением, сопровождается болью в животе, диареей, наличием крови, гноя и слизи в стуле, лихорадкой, снижением массы тела, нарастающей анемизацией больного. Для болезни Крона толстой кишки характерна выраженная диарея, которая часто предшествует гемоколиту, схваткообразная боль в животе во время акта дефекации, примесь в каловых массах большого количества гноя и темной крови (из прокси-

521

мального отдела толстой кишки). Стул зловонный, из-за большого количества жира и пузырьков газа кал обычно плавает в воде. Диарея обусловливает развитие признаков нарушения всасывания витаминов, электролитов. Иногда основными клиническими симптомами бывают поражения анальной и перианальной областей, проявляющиеся анальным зудом, глубокими трещинами, сфинктеритами, парапроктитами, фистулами, абсцессами. В результате образования в кишечной стенке глубоких щелевидных язв часто формируются кишечные свищи, прикрытые перфорации, межкишечные спайки с образованием инфильтратов в брюшной полости.

При осмотре больного ребенка в большинстве случаев отмечается отставание массы тела, иногда — задержка роста и полового развития. Могут отмечаться поражения глаз (увеит, ирит, конъюнктивит) и кожи (пиодермия, узловатая эритема), признаки гиповитаминоза. Живот чаще мягкий, несколько вздут, определяется болезненность вокруг пупка и в правой подвздошной области.

Течение болезни Крона у детей чаще вялое, но неуклонно прогрессирующее, острые формы терминального илеита встречаются редко.

ДИАГНОЗ болезни Крона подтверждается с помощью эндоскопического, рентгенологического и морфологического исследований. При проведении эндоскопического исследования методом выбора является колоноскопия, позволяющая осмотреть всю толстую кишку, так как при правосторонней локализации процесса ректороманоскопия может дать отрицательный результат ввиду отсутствия изменений в прямой кишке. В ранней стадии заболевания в пораженной части отмечаются лимфоидные фолликулы, афтоидные язвы, располагающиеся на неизмененной слизистой оболочке. По мере прогрессирования процесса язвы становятся большими и глубокими, и тогда рельеф слизистой оболочки приобретает вид «булыжной мостовой». Отмечается сегментарное сужение просвета кишки, псевдодивертикулез, спайки. Гаустры нерегулярны, асимметричен просвет слизистой. Характерно чередование участков измененной воспалительным процессом слизистой с участками нормальной слизистой оболочки.

Характерными рентгенологическими признаками являются четкие границы пораженных и здоровых участков кишек, сужение просвета, спазм и ригидность тонкой кишки. Рельеф слизистой оболочки изменен. Выявляются утолщение, ригидность, уплощение складок слизистой, картина «булыжной мостовой», обусловленная характерным распределением бария в просвете кишки и между складками. К ранним рентгенологическим признакам поражения толстой кишки относятся повышенная гаустрация, наличие мелких округлых язв в слизистой оболочке. При прогрессировании процесса изъязвления глубоко проникают в стенку кишки, отмечается сужение просвета, утолщение и ригидность ее стенки. Неизмененные участки слизистой выпячиваются в просвет кишки, образуя псевдодивертикулы.

Гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки выявляет усиление плазмоклеточной инфильтрации. В подслизистом слое

522

ЛЕЧЕНИЕ детей с болезнью Крона практически не отличается от терапии при неспецифическом язвенном колите. При обострении заболевания рекомендуется голодный режим в течение 24—48 часов с одновременным парентеральным питанием и последующим постепенным переходом на диету № 4. Препараты группы салазопирина (см. «Неспецифический язвенный колит») при гранулематозном колите менее эффективны, поэтому их часто сочетают с кортикостероидами. Преднизолон назначается внутрь в убывающих дозировках: начальная доза препарата 1 — 1,5 мг/кг массы тела еженедельно уменьшается на 5 мг до суточной дозы 5—10 мг. В этой дозе препарат принимается длительно, в

524

течение 3—4 месяцев. Перспективно использование местно действующих глюкокортикоидов (будезонида), освобождающихся из капсул в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке. В наиболее тяжелых случаях прибегают к назначению иммунодепрессантов (азотиаприн — по 1 — 1,5 мг/кг массы тела в сутки в 2—4 приема), 6-меркапто- пурина (из расчета 2—2,5 мг/кг массы тела в 1—2 приема). Длительность курса определяется эффективностью и переносимостью препарата. По показаниям используются имодиум, антихолинергические препараты, витамины, иммуномодуляторы, симптоматические средства. При наличии лихорадки обязательно назначение антибиотиков. Показаниями к оперативному лечению служат перфорация, кишечная непроходимость, повторные профузные кровотечения, острая токсическая дилатация толстой кишки, свищи, стриктуры кишок.

ПРОГНОЗ определяется формой, стадией, тяжестью заболевания, наличием осложнений, возрастом детей. Неблагоприятен при тотальном поражении кишечника, тяжелых осложнениях. Пациенты должны находиться под непрерывным диспансерным наблюдением, осматриваться не реже одного раза в месяц, а при рецидивирующем течении — чаще. В периоде диспансерного наблюдения важное значение придается режиму, санации очагов инфекции, своевременному и полноценному противорецидивному лечению.

ГЛЮТЕНОВАЯ ЭНТЕРОПАТИЯ (ЦЕЛИАКИЯ)

Глютеновая энтеропатия (ГЭП) — полисиндромное заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на употребление растительного белка глютена, содержащегося в злаках, у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию. Атрофия слизистой оболочки тонкого кишечника приводит к нарушению всасывания пищевых веществ, диарее, стеаторее и потере массы тела. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе повреждающего действия глютена, тесно связаны с Т-лимфоцитами и детерминированы генами, кодированными в главном комплексе гистосовместимости.

Для обозначения заболевания используются разные термины: целиакия, спру-целиакия (от гол. sprue — пена), нетропическая спру, глютенчувствительная энтеропатия, глютеновая болезнь или энтеропатия, идиопатическая стеаторея, болезнь Джи—Хертера—Хюбнера и др.

Еще в первом столетии новой эры Aretaios Kappadozien и Aurelian описали у детей и женщин хронические поносы, жирный стул, истощение и назвали эту болезнь Diathesis coeliacus или Morbus coeliacus. Первое детальное описание целиакии у детей, ставшее классическим, опубликовал в 1888 г. Samuel Gee, врач Бартоломеевского госпиталя в Лондоне. Характерными симптомами заболевания являлись диарея, истощение, анемия и задержка физического развития. S. Gee называл болезнь цели-

525

акией, что в переводе с латинского означает «чревная болезнь». В 1908 г. американец Herter обратил внимание на нарушения полового созревания у детей с целиакией и назвал ее интестинальным инфантилизмом. Он предполагал, что у грудных детей болезнь вызывается микробной флорой. В 1909 г. Heubner в Германии связал причину целиакии с тяжелой недостаточностью пищеварения. С тех пор целиакию у детей стали называть болезнью Джи—Хертера—Хюбнера.

Решающий вклад в учение о целиакии сделал в 1950 г. голландский педиатр W. Dicke. В диссертации, посвященной этому заболеванию, он впервые связал причину целиакии у детей с глютеном — растворимой в алкоголе фракцией белка, содержащейся в пшенице. Это положение подтвердили в 1952 г. Mclver и French, впервые применив аглютеновую диету для лечения целиакии. После широкого внедрения аглютеновой диеты летальность резко снизилась с 10—30% до 0,5%.

Характерные изменения слизистой оболочки кишечника, наблюдающиеся при целиакии, впервые описал в 1954 г. Paulley. В 1960 г. Rubin высказал положение о целиакии как о едином заболевании детей и взрослых, а с помощью аспирационной биопсии установил характерный для целиакии гиперрегенераторный тип атрофии. В 1983 г. С. O'Farrelly, J. Kelly и W. Hekkens сообщили о диагностическом значении высоких титров циркулирующих антител к глиадину, положив тем самым начало интенсивному исследованию атипичных форм целиакии и ассоциации ее с другими заболеваниями.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Успехи иммунологии изменили длительно существовавшее представление о ГЭП как о редкой болезни. При иммунологическом обследовании групп риска, включающих ближайших родственников больных, а также больных с инсулинзависимым сахарным диабетом, железодефицитной анемией, эпилепсией с кальцификатами мозга, хроническим афтозным стоматитом и гипоплазией зубной эмали, распространенность ГЭП достигает 1:300 и даже 1:200. Оказалось, что заболевание может протекать в скрытой (моносимптомной) форме и проявляться внекишечными манифестациями, например, задержкой физического, полового и умственного развития, аменореей или бесплодием. Частота ГЭП значительно колеблется в различных странах от 1:300 до 1:2000. Так, частота ГЭП составляет 1:300 в Ирландии, 1:557 в Израиле, 14:100 000 в Новой Зеландии. Национальное исследование, проведенное в Швеции, показало нарастание частоты заболевания с 1,7 на 1000 родившихся живыми детей с 1978 по 1982 г. до 3,5:1000 с 1982 по 1987 г., что, по мнению авторов, связано с увеличением содержания глютена в детских продуктах. По немногочисленным данным разных исследователей, частота этого заболевания в некоторых районах территории стран СНГ составляет 1:200—1:300 человек, в других — значительно ниже. Почти 80% больных ГЭП составляют лица женского пола.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. ГЭП является классической моделью первичного нарушения всасывания и иммунных болезней, связанных с HLA-системой. Из всех наследственных болезней при этом забо-

526

левании наблюдается, вероятно, наиболее тесная связь с генами, входящими в главный комплекс гистосовместимости (HLA).

Воснове заболевания лежит непереносимость некоторых видов злаков (ржи, пшеницы, ячменя, овса). Белки злаков представлены четырьмя фракциями: альбуминами, глобулинами, проламинами и глютеинами. Пищевая ценность злаков определяется белками глютеиновой фракции. Проламиновая же фракция является ингибитором полостных гидролаз и в числе многих промежуточных продуктов гидролиза белков тормозит полостное пищеварение. В разных злаках проламины имеют свое название: в пшенице и ржи — глиадины, в ячмене — гордеины, в овсе — авенины, в кукурузе — зеины и т.д. Наиболее высокое содержание проламинов в пшенице, ржи (33—37%) и просе (55%), наименьшее — в гречихе (1,1%) и кукурузе (5,9%). Причем проламины только этих злаков не имеют в своем составе аминокислоту пролин. Считают, что повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин, который является одним из основных компонентов растительного белка глютена.

Вэтиологии ГЭП существенную роль играют генетическая предрасположенность. Предрасположенность к ГЭП передается по наследству: предполагается аутосомно-доминантный тип передачи с неполной пенетрантностью патологического гена. При данном заболевании, как и при других с аутоиммунным компонентом патогенеза, имеет место высокая частота обнаружения определенных гаплотипов системы HLA: В8, DR3, DR7, DQw2. Сравнение больных ГЭП и здоровых показало положительную ассоциацию HLA-антигенов 1 и 11 классов: А1 (62% больных—27% здоровых), В8 (68%—18%), DR3 (66%—14%), DQw2 (79%—23%). Относительный риск заболеть ГЭП у HLA-позитивных людей в 8—9 раз выше, чем у тех, кто не имеет этой особенности. По-видимому, В8 служит маркером пока неизвестного гена, который сцеплен с геном В8 в комплексе HLA и детерминирует восприимчивость к ГЭП. Еще более высокий риск развития заболевания имеется у носителей HLA-антигенов Η класса. Аллель DQB1 0201 была найдена у 96,3% больных ГЭП.

При этом наиболее распространенным является предположение о наследственно обусловленном снижении активности ферментов щеточной каймы энтероцитов — дипептидаз, обеспечивающих расщепление глиадина (глютена).

В настоящее время предполагают несколько основных механизмов развития ГЭП (рис. 67). Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин — один из основных компонентов растительного белка глютена. Глиадин связывается со специфическим рецептором энтероцитов, взаимодействует с межэпителиальными лимфоцитами (МЭЛ) и лимфоцитами собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. Образующиеся лимфокины и антитела повреждают энтероциты ворсинок. На повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает атрофией и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками. Атрофия характеризуется исчезновением ворсинок и гиперплазией генеративного отдела, то есть крипт. Наличие глубоких крипт дает основание установить так называемую гиперрегенераторную атро-

527

Наследственный или приобретенный дефицит кишечных пектидаз, расщепляющих глютен

Нарушение процессов гидролиза глютена

Образование продуктов неполного гидролиза глютена

Повреждение эпителия ворсинок тонкой кишки

Атрофический еюнит

Дистрофия, анемия, рахитоподобные изменения, полигиповитаминоз

Рис. 67. Схема патогенеза глютеновой энтеропатии

528

фию. Характерны также выраженная инфильтрация поверхностного и ямочного эпителия МЭЛ и лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, свидетельствующая об иммунной реакции кишки на присутствие глиадина.

Продукты неполного гидролиза повреждают эпителий ворсинок тонкой кишки, оказывая токсическое воздействие на них при непосредственном контакте. Слизистая оболочка кишки уплощается и истончается. Гистологически определяется резкое укорочение и полное исчезновение кишечных ворсинок, уменьшение числа микроворсинок с повреждением мембраны и количества эндокринных клеток, углубление крипт. В результате специфического взаимодействия глютена с интестинальной слизистой снижается активность различных ферментов щеточной каймы, прежде всего тонкокишечной липазы вплоть до ее полного исчезновения, вследствие чего не происходит всасывание полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой), снижается содержание и активность щелочной фосфатазы. Уменьшается количество серотонинпродуцирующих клеток в тонкой кишке с одновременным увеличением их числа в двенадцатиперстной кишке. В той же duodenum уменьшается популяция клеток, вырабатывающих секретин, и увеличивается популяция клеток продуцирующих холецистокинин и соматостатин; повышается уровень мотилина.

Выдвинута также гипотеза о существовании в щеточной кайме аномальных гликопротеинов (возможно, это фермент трансглютаминаза), с которыми глютен или продукты его распада вступают в прочную связь, осуществляя свое патологическое действие.

В последнее время появились данные в пользу того, что глиадины действуют на энтероциты не непосредственно или не только непосредственно, а через какие-то эндогенные механизмы, контролирующие функционирование клеток эпителия.

Имеющая большое число сторонников иммунологическая теория объясняет целиакию проявлением гиперчувствительности к глютену. Клеточный иммунитет слизистой оболочки кишечника на глютен как пищевой антиген — наиболее вероятная причина повреждения кишечника при целиакии. В собственной пластинке слизистой увеличивается число лимфоидных и плазматических клеток, вырабатывающих антиглиадиновые антитела трех классов иммуноглобулинов A, G и М. Однако попытки выделить специфическую фракцию глиадина, которая может вызывать образование антител, пока безуспешны. Не найдено и объяснение первичному аффекту, в результате которого происходит иммунизация больных. Возможно, множественные иммунологические нарушения при целиакии являются только реакцией на глютен и другие антигены, которые проникают через поврежденный барьер слизистой кишки и повышают напряжение иммунной системы. Нарушение иммунологического состояния при целиакии приводит к развитию различных патологических процессов иммунологической этиологии. Циркулирующие иммунные комплексы, образующиеся в результате деструкции слизистой оболочки тонкой кишки, участвуют в формировании кожных

529

изменений, органоспеиифических аутоиммунных эндокринопатий, что усугубляется и проникновением антигенов токсичных веществ через поврежденную слизистую во внутреннюю среду организма.

Определенная роль в развитии заболевания отводится гормонам и нервной системе, в частности нейропептидам. Так, продукты гидролиза растительных белков, в том числе пшеницы, обладают опиатным действием на тонкую кишку, чем объясняется такая быстрая реакция со стороны последней при провокационной пробе с использованием пшеничной муки.

Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии и патогенеза целиакии, окончательно механизм ее развития не раскрыт. Вполне вероятно, что имеет место сочетание перечисленных и, возможно, ка- ких-то других причин формирования, данной патологии.

В результате атрофии кишечных ворсинок резко уменьшается площадь поверхности всасывания, снижается активность ферментов мембранного пищеварения; в просвете кишечника накапливаются продукты неполного гидролиза нутриентов, усиливается внутрикишечный рост микробной флоры, что ведет к изменению рН содержимого тонкой кишки (обычно в кислую сторону), нарушению транспорта воды, электролитов, белка, усиленному выведению их из сосудистого русла. Недостаточное всасывание жирных и желчных кислот, активирующих цАМФ, обусловливает усиление кишечной секреции и перистальтики, в результате содержимое кишечника разжижается и формируется полифекалия.

Нарушение всасывания и потеря белка, жиров, электролитов, витаминов, минеральных и других веществ, необходимых для нормальной жизнедеятельности растущего организма, приводят к развитию дистрофии, анемии, рахита, полигиповитаминоза и т.п. Есть определенные периоды жизни, когда первые клинические симптомы проявляются чаще. Прежде всего, это период, когда в пищевой рацион ребенка вводятся глиадинсодержащие продукты (манная каша, хлеб, молочные смеси, в состав которых входят пшеница, овес, ячмень, рожь).

Морфологическим субстратом целиакии является уменьшение толщины гликокаликса, снижение количества абсорбтивных клеток, уплощение или исчезновение ворсинок, значительное увеличение числа пролиферирующих недифференцированных клеток крипт, удлинение крипт, ускорение по сравнению с нормой клеточного обновления и миграции. При целиакии достоверно повышается количество клеток в собственной пластинке (плазмоциты, содержащие IgA, igM, IgG, а также IgE-содер- жащие клетки, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, лейкоциты), причем наилучшими маркерами активности процесса являются плазмоциты с IgG и IgE-содержащие клетки. Таким образом, при целиакии слизистая оболочка тонкой кишки повреждена иммунными механизмами, индуцированными глиадином.

Кроме того, целиакия может возникать в результате аутоиммунных реакций к слизистой оболочке тонкой кишки. Высокая специфичность для целиакии аутоантител, особенно типа IgA, к ретикулину (АРА) широко используется для диагностики этого заболевания. Кроме этого,

530