Розділ 23 Гормональна реґуляція та інтеґрація метаболізму у ссавців

23.1 Гормони: відповідність структури і функції

23.2 Специфіка метаболізму в тканинах: розмежування функцій

23.3 Гормональна реґуляція енергетичного метаболізму

23.4 Ожиріння та контроль маси тіла

Ми усвідомлюємо, що кожна тканина, а у більш загальному випадку - кожна клітина організму, виділяє ... у кров особливі продукти чи ензими, які впливають на всі інші клітини і у такий спосіб об’єднують їх за допомогою механізму, відмінного від нервової системи.

-Шарль-Едуар Броун-Секар і Ж. д'Арсонваль, стаття в Comptes Rendus de la Société de Biologie, 1891.

У розділах 13 - 22 ми описали метаболічні процеси, що відбувається на рівні окремої клітини, і водночас приділили особливу увагу центральним метаболічним шляхам, спільним для майже усіх як прокаріотичних, так і еукаріотичних, клітин. Ми розглянули, як реґулюється метаболізм всередині клітини на рівні окремих ензиматичних реакцій, залежно від доступності субстрату, із залученням алостеричних механізмів, фосфорилювання чи інших ковалентних модифікацій молекули ензиму.

Однак для того, щоб повністю оцінити значення окремих метаболічних шляхів та способи їх реґуляції, необхідно розглянути їх у контексті цілого орґанізму. Характерною особливістю багатоклітинних орґанізмів є диференціація клітин та розмежування їхніх функцій. Спеціалізовані функції тканин і орґанів таких складних орґанізмів, яким є організм людини, формують особливі потреби щодо поживних речовин та їх метаболізму. Гормональні сиґнали інтегрують (об’єднують) і координують метаболічну активність різних тканин, оптимізують розподіл запасів поживних речовин та попередників у кожному орґані.

У цьому розділі ми зосередимо увагу на орґанізмі ссавців, розглядаючи особливості метаболізму в декількох основних орґанах і тканинах та інтеграцію його на рівні цілого орґанізму. Ми розпочнемо з вивчення широкого кола гормонів і гормональних механізмів, потім зупинимося на специфічних функціях тканин, які реґулюються за участю цих механізмів. Далі обговоримо розподіл поживних речовин між орґанами і центральну роль печінки у цьому процесі, а також метаболічну взаємодію між цими орґанами. Для ілюстрації інтегруючої ролі гормонів розглянемо, як взаємодіють інсулін, ґлюкаґон та епінефрин у забезпеченні координації енерґетичного метаболізму у м’язах, печінці та жировій тканині. Важливість гормональної регуляції метаболізму буде проілюстровано на прикладі метаболічних порушень, спричинених діабетом. Насамкінець охарактеризуємо довгострокову реґуляцію гормонами маси тіла.

23.1 Гормони: відповідність структури і функції

Практично будь-який процес у складному орґанізмі реґулюється одним або кількома гормонами, як наприклад: підтримання кров'яного тиску, об'єму та електролітного балансу крові; ембріоґенез; статеве диференціювання, розвиток та відтворення; почуття голоду, харчування, травлення, постачання поживних речовин до тканин та ін. У цьому розділі ми зосередимося на методах виявлення гормонів, визначення їх вмісту, взаємодіях з рецепторами, а також розглянемо окремих представників різних типів гормонів.

Координація метаболізму у ссавців здійснюється нейроендокринною системою. Окремі клітини в одній тканині здатні відчути певну зміну, що відбувається в організмі, і відповісти на неї шляхом секреції певного хімічного месенджера (сиґналу), котрий передається іншій клітині цієї ж або іншої тканини, де зв'язується з молекулою рецептора і у такий спосіб викликає відповідну зміну у клітині. У випадку нейронального сиґналювання ( Рис. 23-1а) хімічний месенджер (нейротрансмітер - наприклад, ацетилхолін) може переміщатися через синаптичну щілину на відстань, що становить лише частку мікрометра, і досягати сусіднього нейрона нейрональної мережі. У випадку гормонального сиґналювання месенджери, тобто гормони, переносяться до сусідніх клітин або віддалених орґанів чи тканин з кровотоком, і можуть переміщатися на відстань до метра чи навіть більше, перш ніж досягнуть клітини-мішені (Рис. 23-1б). Загалом же, за винятком цієї анатомічної відмінності, обидва механізми хімічного сиґналювання надзвичайно подібні. Наприклад, епінефрин та норепінефрин виконують роль як нейротрансмітерів у певних синапсах у мозку та гладеньких м'язах, так і гормонів, які реґулюють енерґетичний метаболізм у печінці та м'язах. Характеризуючи процеси клітинного сиґналювання, ми зупинимось на дії саме гормонів, зокрема на вже наведених у попередніх розділах прикладах метаболізму поживних речовин, проте більша частина описаних тут фундаментальних механізмів діє і у випадку передачі сиґналу нейротрансмітером.

Відкриття і виділення гормонів потребує застосування біологічних методів дослідження

Що необхідно для відкриття та виділення гормону? Спочатку треба довести, що протікання певного фізіологічного процесу в одній тканині залежить від сиґналу, який виникає у іншій тканині. Інсулін, наприклад, спочатку ідентифікували як сполуку, що виробляється у підшлунковій залозі і впливає на загальний об'єм та склад сечі ( Додаток 23-1). Після того, як фізіологічний ефект можливого гормону встановлено, треба розробити метод кількісної оцінки його біологічної дії. У випадку інсуліну така оцінка здійснювалась шляхом введення екстрактів підшлункової залози (джерела неочищеного інсуліну) піддослідним тваринам, що мали дефіцит інсуліну, а далі кількісно визначали зміни концентрації ґлюкози у крові та сечі. Щоб виділити гормон у чистому вигляді, біохіміки фракціонують екстракти, які містять можливий гормон, з використанням загальноприйнятих методів очищення біологічних молекул (висолювання, хроматографії і електрофорезу) та визначають гормональну активність кожної фракції. Після виділення хімічної сполуки встановлюють її склад та структуру.

‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑

Додаток 23-1 Біохімія у медицині

Як відкривають гормони? Складний шлях виділення інсуліну

Мільйони людей, які страждають на цукровий діабет типу І ( інсулінозалежний) змушені щоденно робити ін'єкції очищеного інсуліну для того, щоб компенсувати нездатність -клітин підшлункової залози їхнього орґанізму синтезувати цей важливий гормон. Інсулінові ін'єкції не виліковують діабет, проте дозволяють людям, приреченим на загибель у ранньому віці, жити довго і продуктивно. Відкриття інсуліну, започатковане випадковим спостереженням, служить прикладом поєднання інтуїції та ретельного експерименту, що привело до відкриття багатьох гормонів.

1889 р. між молодим асистентом Медичного коледжу у Страсбурзі Оскаром Мінковським та Дж. Мерінгом, який працював в Інституті Гоппе-Сейлера у цьому ж місті, виникла дружня суперечка щодо ролі підшлункової залози, яка містить ліпази, у травленні жирів в орґанізмі собаки. Щоб вирішити суперечку, вони розпочали експерименти по дослідженню травлення жирів. На першому етапі у собаки хірургічним шляхом видалили підшлункову залозу. Після цього, перед продовженням експерименту, Мінковський помітив, що прооперована тварина почала виділяти сечу у об'ємі, який значно перевищував нормальний (типовий симптом діабету). Рівень ґлюкози у сечі собаки також став вищим від норми (ще один симптом діабету). Це свідчило про те, що нестача якогось продукту підшлункової залози спричиняє діабет.

Мінковський безуспішно спробував приготувати екстракт підшлункової залози собаки, щоб відтворити вплив видаленої залози, тобто знизити рівень ґлюкози у крові та сечі. Як ми знаємо тепер, інсулін - це протеїн, а підшлункова залоза містить багато протеаз (трипсину та хімотрипсину), які у нормі вивільняються безпосередньо у тонкий кишковик і сприяють травленню. Ясно, що ці протеази розщеплювали інсулін, який містився у панкреатичних екстрактах, виготовлених Мінковським.

Незважаючи на великі зусилля, значного прогресу у виділенні та вивченні "антидіабетичного фактора" не було досягнуто до літа 1921 р., коли Фредерік Ґ. Бантінґ, молодий вчений з лабораторії Дж. Дж. Р. МакЛеода з університету Торонто, за допомогою студента Чарльза Беста продовжив дослідження цієї проблеми. Отримані до того дані вказували на роль групи спеціалізованих клітин підшлункової залози (острівців Ланґерганса, див. Рис. 23-24) як джерела антидіабетичного фактора, який з того часу отримав назву інсулін ( від лат. insula , що означає "острівок").

Вживши заходів для запобігання протеолізу, Ф. Бантинг та Ч. Бест ( до яких пізніше приєднався біохімік Дж. Б. Колліп) у грудні 1921 р отримали очищений екстракт підшлункової залози, який знімав симптоми експериментального діабету у собак. 25 січня 1922 р. ( лише через місяць! ) отриманий вченими препарат інсуліну було введено Леонарду Томпсону, 14-річному хлопчику з тяжкою формою цукрового діабету. Через декілька днів рівень кетонових тіл та ґлюкози у сечі хворого різко знизився; естракт врятував йому життя. 1923 р. Бантинґу та МакЛеоду було присуджено Нобелівську премію за виділення інсуліну. Бантинґ негайно оголосив, що він розділяє премію з Бестом; МакЛеод розділив нагороду з Колліпом.

Починаючи з 1923 р. фармацевтичні компанії постачали інсулін, екстрагований з підшлункової залози свині, тисячам хворих в усьому світі. Завдяки розвитку методів ґенетичної інженерії в 1980-х рр. (Розділ 9) стало можливим виробляти необмежені кількості інсуліну людини шляхом інсерції клонованого людського ґену інсуліну в мікроорґанізм, який потім вирощували у промислових масштабах. Насьогодні практикують імплантацію (вживлення) деяким хворим інсулінових помп, які вивільняють інсулін у кількостях, необхідних для забезпечення підвищеної потреби в гормоні під час прийому їжі та фізичних навантаженях. Існує цілком реальна перспектива трансплантації панкреатичної тканини, яка забезпечуватиме хворих на діабет інсуліном, як це робить нормальна залоза, шляхом вивільнення інсуліну у кровотік лише тоді, коли рівень ґлюкози у крові зростає.

Ф. Ґ. Бантінґ ( 1891 - 1941) Дж. Дж. Р. МакЛеод ( 1876 - 1935)

Ч. Бест ( 1899 - 1978) Дж. Б. Колліп ( 1892 - 1965)

‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑

Наведена методика дослідження гормонів помилково може видатися досить простою. Але необхідно пам’ятати, що активність гормонів надзвичайно висока і утворюються вони у дуже малих кількостях. Тому для отримання гормону у кількості, достатній для хімічного аналізу, біохімікам часто доводиться прикладати героїчні зусилля. Так, Роже Гійме та Ендрю Шеллі незалежно один від одного виділили з гіпоталамусу і охарактеризували гормон вивільнення тиротропіну (ГВТ, англ. TRH, від thyrotropin-releasing hormone). Для цього дослідницькій групі Шеллі довелося обробити 20 т гіпоталамусів, отриманих приблизно з двох мільйонів овець, а група Р. Гійме для екстракції використала гіпоталамуси приблизно мільйона свиней! За хімічною будовою ГВТ виявився дуже простим похідним трипептиду Glu-His-Pro ( Рис. 23-2). Після встановлення структури гормона його можна синтезувати хімічно в значних кількостях для використання у фізіологічних та біохімічних дослідженнях.

За роботи, присвячені гормонам гіпоталамусу, Шеллі та Гійме 1977 р отримали Нобелівську премію у галузі фізіології та медицини і розділили її з Розалін Ялоу, яка (у співробітництві з С. А. Берсоном) розробила надзвичайно чутливий метод радіоімунного аналізу (РІА, англ. – RIA, від radioimmunoassay) пептидних гормонів і застосувала його для вивчення дії гормонів. Радіоімунний метод докорінним чином змінив методичні підходи до вивчення дії гормонів і дозволив швидко, кількісно та специфічно визначати їхні мінімальні кількості.

Основою радіоімунного аналізу слугують гормоноспецифічні антитіла. Очищений гормон, введений в орґанізм кроля, викликає синтез антитіл, які з високою спорідненістю та специфічністю зв'язуються з цим гормоном. Якщо інкубувати певну кількість антитіла з фіксованою кількістю радіоактивно міченого гормону, то частина радіоактивного гормону зв'яжеться з антитілом (рис.23-3). Якщо при цьому, окрім радіоактивного, наявний також нерадіоактивний гормон, то між ними виникне конкуренція за центри зв'язування з антитілом, і нерадіоактивний гормон витіснить з них певну кількість радіоактивного гормону. Це конкурентне зв'язування можна оцінити кількісно за стандартною кривою, побудованою у діапазоні відомих концентрацій неміченого гормона. Ступінь витіснення міченого гормона з центрів зв'язування служить показником кількості неміченого гормону в зразку крові або клітинного екстракту. Використовуючи гормон з високим рівнем радіоактивності, можна підвищити чутливість цього методу до пікограмових кількостей гормону. На рисунку 5-28б представлено новий різновид цього методу, що носить назву ензимний імуносорбентний аналіз (ELISA, від англ. enzyme-linked immunosorbent assay).

Дію гормонів опосередковують високоспоріднені клітинні рецептори

У розділі 12 було відзначено, що дія всіх гормонів реалізується через специфічні рецептори, наявні у гормоночутливих клітинах-мішенях, з якими гормони зв'язуються з високою спорідненістю ( див. Рис. 12-2). Кожному типу клітин властивий власний набір гормональних рецепторів, який і визначає спектр гормональних відповідей. Більше того, дві клітини з однаковим набором рецепторів можуть розрізнятися за внутрішньоклітиннами мішенями дії цього гормону, а тому по-різному реаґуватимуть на дію одного і того ж гормона. Специфічність дії гормону зумовлена структурною комплементарністю (тобто відповідністю) між гормоном та його рецептором; їхня взаємодія має надзвичайно високу вибірковість, тому навіть подібні за структурою гормони можуть викликати різні ефекти. Завдяки високій спорідненості цієї взаємодії клітина здатна реаґувати на дуже низькі концентрації гормона. Тому при розробці лікарських препаратів, призначених для впливу на процес гормональної реґуляції, треба знати специфічність та спорідненість взаємодії препарату з рецептором порівняно з природним гормоном. Нагадаємо, що гормонорецепторні взаємодії можна оцінити за допомогою аналізу Скетчарда ( див. Додаток 12-1), який за певних умов дає можливість кількісно визначити спорідненість рецептора до гормону ( константу дисоціації комплексу рецептор-гормон), а також кількість центрів зв'язування у препараті рецептора.

Залежно від типу гормону його взаємодія з рецептором може відбуватися у позаклітинному просторі, цитозолі або ядрі. Внутрішньоклітинні зміни , що виникають у разі такої взаємодії, можна розділити принаймні на шість загальних типів: (1) зміна мембранного потенціалу внаслідок відкривання або закривання каналів, що контролюються гормонами; (2) активація позаклітинним гормоном рецепторного ензиму; (3) утворення всередині клітини вторинного месенджера, (наприклад, cAMP або інозитолтрифосфату), який діє як алостеричний реґулятор одного або кількох ензимів; (4) залучення до передачі сиґналу розчинної протеїнкінази цитозолю рецептором, що не має власної ензиматичної активності; (5) взаємодія адгезивного рецептора на поверхні клітини з молекулами позаклітинного матриксу і передача інформації на цитоскелет; (6) індукція стероїдною або стероїдоподібною молекулою зміни рівня експресії (транскрипції ДНК в мРНК) одного або кількох ґенів, яка опосередковується ядерним протеїном - рецептором гормону (див. Рис. 12-2).

Роже Гійме Ендрю В. Шеллі Розалін С. Ялоу

Водорозчинні пептидні та амінні гормони ( наприклад, інсулін або епінефрин) діють на клітину-мішень ззовні, зв'язуючись на її поверхні з рецепторами, які пронизують плазматичну мембрану ( Рис. 23-4). Після того, як гормон зв'язався з позаклітинним доменом рецептора, останній зазнає конформаційної зміни, аналоґічної до тієї, що виникає у разі зв'язування ефекторної молекули з алостеричним ензимом. Зміна конформації рецептора запускає подальші ефекти гормону на клітинні процеси.

Утворивши комплекс з рецептором, одна молекула гормону здатна активувати каталізатор, який утворює велику кількість молекул вторинного месенджера (посередника), отже, рецептор виконує роль не лише трансдуктора (передавача), але й підсилювача сиґналу. Подальше підсилення сиґналу можуть забезпечувати сиґнальні каскади, тобто низка етапів, на кожному з яких один каталізатор активує наступний каталізатор, що у результаті значно підвищує потужність початкового сиґналу. Каскад такого типу функціонує у процесі реґуляції синтезу та розщеплення ґлікоґену під дією епінефрину (див. Рис. 12-16). Епінефрин активує (через свій рецептор) аденілілциклазу, яка утворює велику кількість молекул cAMP під впливом однієї молекули зв'язаного з рецептором гормону. У свою чергу, cAMP активує cAMP-залежну протеїнкіназу, яка активує кіназу фосфорилази, а вона активує ґлікоґенфосфорилазу. Наслідком такої передачі сиґналу є його значне підсилення: одна молекула епінефрину викликає утворення з ґлікоґену багатьох тисяч молекул ґлюкозо-1-фосфату.

Водонерозчинні гормони (стероїдні, ретиноїдні та тироїдні гормони) легко проникають крізь плазматичну мембрану клітини-мішені і досягають рецепторних протеїнів у ядрі (Рис. 23-4). У випадку дії гормонів цього класу сиґнал передається безпосередньо гормон-рецепторним комплексом, який взаємодіє з ДНК і змінює експресію певних ґенів, внаслідок чого у клітині змінюється набір ензимів, а значить і її метаболізм ( див. Рис. 12-40).

Гормони, які діють через рецептори плазматичної мембрани, як правило, викликають дуже швидку фізіологічну або біохімічну відповідь. Наприклад, уже через декілька секунд після секреції наднирниками епінефрину у кровотік прискорюється розщеплення ґлікоґену в скелетних м’язах. Натомість, максимальна відповідь тканин-мішеней на дію тироїдних та статевих (стероїдних) гормонів спостерігається лише через декілька годин або навіть днів після секреції. Така різниця у часі формування відповіді пояснюється різними механізмами дії гормонів. Як правило, гормони, які діють швидко, змінюють активність одного або кількох уже існуючих у клітині ензимів шляхом алостеричного реґулювання або ковалентної модифікації молекули. Гормони, які діють повільніше, у більшості випадків змінюють експресію ґенів, внаслідок чого синтезується більша або менша кількість реґуляторних протеїнів.

Гормони розрізняються за хімічною природою

В орґанізмі ссавців виробляються гормони декількох класів, які розрізняються за хімічною структурою та способом дії ( Табл. 23-1). Пептидні, амінні і ейкозаноїдні гормони діють на клітини-мішені ззовні через поверхневі рецептори. Вітамін D, стероїдні, ретиноїдні та тироїдні гормони проникають у клітини і діють через ядерні рецептори. Оксид азоту також проникає всередину клітини, але активує цитозольний ензим - ґуанілілциклазу ( див. Рис. 12-10).

Гормони можна також класифікувати залежно від того, яким способом переміщаються вони від місця секреції до тканини-мішені. Ендокринні ( з гр. ένδον означає "всередині", κρίνειν - "виділятися") гормони виділяються у кровотік і з кров'ю доставляються до клітин-мішеней у будь-якій частині тіла (приклад - інсулін). Паракринні гормони вивільняються у позаклітинний простір і дифундують до сусідніх клітин-мішеней (до цього типу належать ейкозаноїдні гормони). Автокринні гормони виділяються певною клітиною і впливають на цю ж клітину, зв'язуючись з рецеторами на її власній поверхні.

Системи гормонального сиґналювання існують не лише у ссавців. У комах та черв'яків нематод також наявні високорозвинені системи гормональної регуляції, яка здійснюється за допомогою тих же основних механізмів, що й у ссавців. Рослини також використовують гормональні сиґнали для координації активності різних тканин (Розділ 12). Дія гормонів у рослин досліджена не так детально, як у тварин, проте зрозуміло, що деякі механізми гормональної дії у них спільні. Для ілюстрації структурної різноманітності і діапазону впливу гормонів ссавців у Таблиці 23-1 наведено приклади представників кожного класу цих сполук.

Пептидні гормони Пептидні гормони можуть містити від 3 до 200 амінокислотних залишків. До цього класу належать панкреатичні гормони інсулін, ґлюкаґон та соматостатин, паратироїдні гормони, кальцитонін, а також усі гормони гіпоталамуса і гіпофіза (описані нижче). Ці гормони синтезуються на рибосомах у вигляді більших протеїнів- попередників (прогормонів), які упаковуються у секреторні везикули і зазнають протеолітичного розщеплення, перетворюючись на активні пептиди. Інсулін –це невеликий протеїн (М_r. 5 800), який складається з двох поліпептидних ланцюгів А та Б, з’єднаних двома дисульфідними зв'язками. Цей гормон синтезує підшлункова залоза у вигляді неактивного одноланцюгового попередника - препроінсуліну (Рис. 23-5), що містить на амінокінці "сиґнальну послідовність", яка спрямовує його переміщення у секреторну везикулу. (Сиґнальні послідовності описано у Розділі 27; див. Рис. 27-33.). Після протеолітичного відщеплення сиґнальної послідовності та формування трьох дисульфідних зв'язків утворюється проінсулін, який зберігається у секреторних гранулах β-клітин підшлункової залози. Коли вміст ґлюкози у крові підвищується і виникає потреба у секреції інсуліну, специфічна протеаза розщеплює два пептидних зв'язки у складі проінсуліну, внаслідок чого він перетворюється на зрілу молекулу активного інсуліну.

У деяких випадках з протеїнів-прогормонів утворюється один пептидний гормон, але часто один і той же прогормон виступає попередником кількох різних активних гормонів. Вражаючим прикладом низки гормонів, кодованих одним ґеном, слугує проопіомеланокортин (ПОМК). Його ґен кодує довгий поліпептид, який поступово розпадається з утворенням не менше дев'яти біологічно активних пептидів (Рис. 23-6). Кінцеві амінокислотні залишки пептидних гормонів часто зазнають модифікації, як це має місце у випадку ГВТ (Рис. 23-2).

Концентрація пептидних гормонів всередині секреторних гранул настільки високa, що вміст везикул практично складається з кристалів, тому у процесі екзоцитозу одночасно вивільняється дуже велика кількість гормону. Капіляри, які оточують ендокринні залози, що синтезують пептиди, пронизані отворами (отже, проникні для пептидів), тому молекули гормону безперешкодно потрапляють у кровотік і транспортуються до всіх клітин-мішеней. Як зазначалося раніше, усі пептидні гормони діють шляхом зв’язування з рецепторами на плазматичній мембрані. Вони викликають утворення вторинного месенджера в цитозолі, який змінює активність внутрішьноклітинного ензиму і метаболізм клітини у цілому.

Гормони класу катехоламінів. Водорозчинні сполуки епінефрин (адреналін) та норепінефрин (норадреналін) належать до класу катехоламінів, названих так через структурну подібність до катехолу. Синтезуються вони з тирозину:

Тирозин → L-ДОФА → Дофамін→ Норепінефрин → Епінефрин

Катехоламіни утворюються у мозку та інших тканинах нервової системи і виконують функцію нейротрансмітерів, але епінефрин та норепінефрин належать також до гормонів, які синтезують та секретують клітини надниркових залоз. Так само, як і пептидні гормони, катехоламіни у високих концентраціях накопичуються всередині секреторних везикул, вивільняються шляхом екзоцитозу і діють через поверхневі рецептори, стимулюючи утворення внутрішньоклітинних вторинних месенджерів. Ці гормони опосередковують цілий спектр фізіологічних реакцій у відповідь на сильний стрес (див. Табл. 23-6).

Ейкозаноїди. Гормони класу ейкозаноїдів (простаґландини, тромбоксани та лейкотрієни) – це похідні 20-вуглецевої поліненасиченої жирної кислоти арахідонату.

Фосфоліпіди

Арахідонат (20:4)

Простаґландини Тромбоксани Лейкотрієни

На відміну від описаних вище гормонів, вони не синтезуються завчасно і не запасаються, а у разі необхідності утворюються з арахідонової кислоти, яка вивільняється з мембранних фосфоліпідів під дією ензиму фосфоліпази А₂ ( див. Рис. 10-18). Ензими, які каталізують реакції синтезу простагландинів і тромбоксанів ( див. Рис. 21-15), дуже широко представлені у тканинах ссавців; майже усі клітини здатні синтезувати ці сиґнальні молекули, а на плазматичній мембрані клітин багатьох тканин наявні рецептори для їх зв'язування. Ейкозаноїдні гормони належать до паракринних гормонів - вони секретуються у інтерстиційну (позаклітинну) рідину, а не у кров, і діють на розташовані поблизу клітини.

Знак Простаґландини посилюють скорочення гладких м'язів, у тому числі кишковика та матки (завдяки чому можуть використовуватися як стимулятори пологів). Вони також опосередковують формування больових та запальних реакцій. Дія протизапальних ліків часто пов'язана з пригніченням певних етапів шляху синтезу простаґландинів ( див. Додаток 21-2). Тромбоксани реґулюють функції тромбоцитів, а отже, і процеси згортання крові. Лейкотрієни ЛТС₄ та ЛТD₄ (англ. LTC₄ та LTD₄ ; абревіатура LT - від англ. leukotrienes) діють через рецептори плазматичної мембрани і стимулюють скорочення гладких м'язів кишковика, легеневих дихальних шляхів та трахеї. Вони виконують роль медіаторів під час розвитку такого важкого імунного захворювання, як анафілаксія.

Стероїдні гормони Стероїдні гормони (адренокортикальні та статеві гормони) синтезуються з холестеролу в різних ендокринних тканинах.

Холестерол

Проґестерон

Кортизол (ґлюкокортикоїд) Тестостерон

Альдостерон (мінералокортикоїд) Естрадіол (статевий гормон)

Вони зв'язуються з протеїнами-переносниками і транспортуються кровотоком до клітин-мішеней. Понад 50 кортикостероїдних гормонів синтезуються у корі наднирників шляхом видалення з молекули холестеролу бічного ланцюга кільця D і введення кисню з утворенням кето- та гідроксильних груп. Багато з цих реакцій проходять за участю ензимів родини цитохрому Р-450 ( див. Додаток 21-1). Стероїдні гормони бувають двох типів: глюкокортикоїди (наприклад, кортизол) переважно впливають на обмін вуглеводів, а мінералокортикоїди (наприклад, альдостерон) реґулюють концентрацію електролітів у крові. Андроґени (тестостерон) та естроґени (естрадіол; див. Рис. 10-19) синтезуються відповідно в яєчках та яєчниках. Синтез цих гормонів також відбувається за участю ензимів родини цитохрому Р-450, які відщеплюють бічний ланцюг холестеролу та вводять атоми кисню. Ці гормони регулюють статевий розвиток, сексуальну поведінку та інші репродуктивні і нерепродуктивні функції.

Всі стероїдні гормони діють через ядерні рецептори і змінюють рівень експресії специфічних генів (стр. ). Недавно отримано свідчення про те, що вони можуть забезпечувати і більш швидкі реакції, які опосередковуються рецепторами, локалізованими у плазматичній мембрані.

Гормон вітамін D. Кальцитріол ( 1,25-дигідроксихолекальциферол) утворюється у печінці та нирках з вітаміну D шляхом ензиматичного гідроксилювання ( див. Рис. 10-20а).

7-Дегідрохолестерол

УФ-світло

Вітамін D₃ (холекальциферол)

25-Гідроксихолекальциферол

1,25-Дигідроксихолекальциферол

Сам вітамін D потрапляє в орґанізм з їжею або утворюється внаслідок фотолізу 7-дегідрохолестеролу у шкірі під дією сонячного світла. Кальцитріол разом з паратгормоном бере участь у підтриманні гомеостазу Са²⁺ шляхом реґулювання [Са²⁺ ] у крові та балансу між відкладанням Са²⁺ і мобілізацією його із кісток. Діючи через ядерні рецептори, кальцитріол активує у кишковику синтез Са²⁺-зв'язувальних протеїнів, необхідних для всмоктування Са²⁺ з їжі. Нестача у раціоні вітаміну D або порушення біосинтезу кальцитріолу викликають розвиток такого важкого захворювання, як рахіт, що проявляється у розмякшенні та мальформації (вада розвитку) кісток ( див. Рис. 10-20б)

Ретиноїдні гормони. Ретиноїди – високоактивні гормони, які реґулюють ріст, виживання та диференціювання клітин за участю ядерних рецепторів. Прогормон ретинол синтезується переважно у печінці з вітаміну А ( див. Рис. 10-21); у багатьох тканинах ретинол перетворюється на гормон ретиноєву кислоту (РК).

-Каротин

Вітамін А₁(ретинол)

Ретиноєва кислота

Мішенню дії ретиноїдів може бути будь-яка тканина, оскільки клітини усіх типів містять принаймні одну форму ядерних рецепторів цих гормонів. У дорослому орґанізмі головними мішенями є рогівка ока, шкіра, епітелій легенів та трахеї, а також імунна система. РК реґулює синтез протеїнів, необхідних для росту та диференціювання клітин. Надлишок вітаміну А може спричинити вроджені вади розвитку, тому вагітним жінкам не радять користуватися ретиноїдовмісними кремами, які застосовують для лікування вугрів.

Тироїдні гормони Тироїдні гормони Т₄ (тироксин) та Т₃ (трийодтиронін) синтезуються з попередника - протеїну тироґлобуліну (М_r 660 000) наступним шляхом. У щитоподібній залозі ензиматично йодинуються (тобто приєднують йод) дo двадцяти залишків Tyr у складі тироґлобуліну, потім два йодтирозинові залишки конденсуються з утворенням попередника тироксину. У разі необхідності тироксин вивільняється шляхом протеолізу.Унаслідок конденсації монойодтирозину з дийодтирозином утворюється Т₃, який також є активним гормоном і вивільняється шляхом протеолізу.

Тироглобулін-Tyr

Тироглобулін-Tyr-І

(йодовані тирозинові залишки)

протеоліз

Тироксин (Т₄), трийодтиронін (T₃)

Тироїдні гормони діють через ядерні рецептори і стимулюють швидкість енерґетичного метаболізму, особливо у печінці та м'язах, шляхом підвищення експресії ґенів, які кодують основні ензими катаболізму.

Оксид азоту (NO). Оксид азоту - це порівняно стабільний вільний радикал, що утворюється з молекулярного кисню та атома азоту гуанідинової групи арґініну ( див. Рис. 22-31) у реакції, яку каталізує ензим NО-синтаза.

Арґінін + 1½ NADPH + 2O₂ → NO + цитрулін + 2Н₂О + 1½ NADP⁺

Цей ензим виявлено у багатьох тканинах і типах клітин: нейронах, макрофагах, гепатоцитах, міоцитах гладких м'язах ендотеліальних клітинах кровоносних судин та епітеліальних клітинах нирок. NО діє поблизу місця утворення, він проникає всередину клітини-мішені і активує цитозольний ензим ґуанілілциклазу, яка каталізує реакцію синтезу вторинного месенджера cGMP ( див. Рис. 12-10).

Вивільнення гормонів реґулює ієрархія нейрональних та гормональних сиґналів

Відомо, що зміна концентрації певних гормонів реґулює специфічні клітинні процеси, але як реґулюється рівень кожного гормону? Якщо дати коротку відповідь на це запитання, то вона буде такою: центральна нервова система отримує від багатьох внутрішніх та зовнішніх сенсорів різні сиґнали - наприклад, про небезпеку, голод, надходження їжі, склад та тиск крові - і координує утворення відповідних гормональних сигналів в ендокринних тканинах. Щоб дати більш повну відповідь, треба охарактеризувати основні системи орґанізму людини, задіяні у -синтезі гормонів, та їх функціональні взаємозв'язки.

На рис. 23-7 наведено анатомічне розташування основних ендокринних залоз людини, а на Рис. 23-8 - так званий "ланцюг команд" у ієрархічній системі гормонального сиґналювання. Координаційним центром функціонування ендокринної системи є невеликий відділ мозку гіпоталамус ( Рис. 23-9), який отримує та інтегрує інформацію від центральної нервової системи. У відповідь на цю інформацію у гіпоталамусі утворюються реґуляторні гормони (інша назва - фактори вивільнення), які передаються безпосередньо до розміщеного поруч гіпофіза по спеціальних кровоносних судинах та нейронах, що з’єднують ці залози ( Рис. 23-9б). У гіпофізі розрізняють дві функціонально відмінні частки. У задній частці гіпофіза розташовані закінчення аксонів тих нейронів, тіла яких знаходяться у гіпоталамусі. У цих нейронах синтезуються коротколанцюгові пептидні гормони окситоцин та вазопресин ( Рис. 23-10), які по аксонах переміщуються до нервових закінчень у задній частці гіпофізу. Тут гормони зберігаються у секреторних ґранулах, доки не надійде сиґнал про їх вивільнення.

Передня частка гіпофіза відповідає на дію принесених з кровотоком гіпоталамічних гормонів синтезом тропічних гормонів, або тропінів (з гр. τρόπος означає "поворот"). Ці порівняно довгі поліпептиди активують наступну ланку ендокринних залоз ( Рис. 23-8), до якої входять кора наднирників, щитоподібна залоза, яєчники та яєчка. Отримавши сиґнал, ці залози, у свою чергу, виробляють специфічні гормони, які переносяться кровотоком до клітинних рецепторів у тканинах-мішенях. Наприклад, гіпоталамічний гормон вивільнення кортикотропіну стимулює передню частку гіпофіза до вивільнення АКТГ, який надходить до пучкової зони кори наднирників і викликає вивільнення кортизолу.

Кінцевий гормон цього каскаду - кортизол - діє через свій рецептор, локалізований у різних типах клітин-мішеней, і змінює їх метаболізм. Наприклад, одним з проявів дії кортизолу в гепатоцитах є збільшення швидкості ґлюконеоґенезу.

Гормональні каскади, на зразок відповідальних за вивільнення кортизолу і епінефрину, забезпечують значне посилення початкового сиґналу та надзвичайно точну реґуляцію синтезу кінцевого гормону ( Рис. 23-11). На кожному етапі такого каскаду вихідний сиґнал викликає більш потужну відповідь. Наприклад, під дією початкового електричного сиґналу, що надходить до гіпоталамуса, вивільняється декілька нанограмів гормону вивільнення кортикотропіну, який викликає вивільнення з гіпофізу у кров декількох мікрограмів кортикотропіну. Кортикотропін діє на клітини кори наднирників і викликає вивільнення кортизолу у міліграмових кількостях. У такий спосіб досягається посилення початкового сиґналу принаймні у мільйон разів.

На кожному рівні гормонального каскаду можливе інгібування попередніх етапів за типом зворотного зв'язку; надлишковий підвищений рівень кінцевого гормона, або одного з проміжних гормонів, спричиняє пригнічення вивільнення гормонів на попередніх етапах каскаду. Результат функціонування цих механізмів зворотного зв’язку такий самий, як і у випадку обмеження виходу продукту певного біосинтетичного шляху ( порівняйте Рис. 23-11 та Рис. 6-28): продукт синтезується ( або вивільняється) лише доти, доки не досягнуто необхідної його концентрації.

ПІДСУМОК 23.1 Гормони: відповідність структури і функції

■ Гормони - це хімічні месенджери, які секретуються певними тканинами у кров або інтерстиціальну рідину і реґулюють активність іших клітин чи тканин.

■ Для виявлення та визначення кількості гормонів застосовують два дуже чутливі методи - РІА та ELISA.

■ Гормональні каскади, в яких одні каталізатори активують інші каталізатори, посилюють початковий сиґнал на декілька порядків, часто упродовж дуже короткого періоду часу ( декількох секунд).

■ Нервові імпульси стимулюють гіпоталамус, який надсилає специфічні гормони до гіпофізу, і у такий спосіб посилює ( або пригнічує) вивільнення тропних гормонів. Гормони передньої частки гіпофізу, в свою чергу, стимулюють секрецію специфічних гормонів в інших ендокринних залозах ( щитоподібній, наднирниках, підшлунковій), які діють на певні тканини-мішені.

■ Пептидні, амінні та ейкозаноїдні гормони діють на клітини-мішені ззовні через специфічні рецептори, розташовані у плазматичній мембрані, і змінюють рівень внутрішньоклітинних вторинних месенджерів.

■ Вітамін D, стероїдні, ретиноїдні та тироїдні гормони проникають всередину клітин-мішеней, взаємодіють зі специфічними ядерними рецепторами і змінюють експресію певних ґенів.