Причини підвищення рівня загального білірубіну сироватки в неонатальному періоді

Білірубин утворюється в результаті розщеплення білків, які містять гем. У здорового новонародженого продукується до 10 мг/кг білірубіну за добу. Гемоглобін еритроцитів є основним гем-вмісним білком, який є джерелом утворення 75 % всього білірубіну. З 1 г гемоглобіну утворюється 34 мг білірубіну. Вивільнення білірубіну з еритроцитів в результаті гемолізу є причиною гіпербілірубінемії при ізоімунізації, біохімічних порушеннях еритроцитів (дефекти піруваткінази або глюкозо-6-фосфатдегідронідази), порушеннях морфології еритроцитів (сфероцитоз), секвестрованій крові (кефалогематома, екхімози), поліцитемії.

Ранній нееритроцитарний білірубін становить до 25 % білірубіну. Він утворюється в результаті неефективного еритропоезу, з вільного гему та з інших гем-вмісних білків (міоглобін, цитохроми, пероксидази, каталази).

При окисленні гемового кільця гем-вмісних білків за участі ферменту гем-оксигенази утворюється білівердин, який під дією білівердин-редуктази відновлюється до білірубіну. Збільшене утворення білірубіну можна виміряти по інтенсивності виведення СО, оскільки катаболізм 1 молю гемоглобіну супроводжується виділенням 1 мол. окису вуглецю та утворенням 1 молю білірубіну.

Неполярний, нерозчинний у воді зв'язаний з альбуміном білірубін транспортується до печінки, де пов’язується з лігандинами цитоплазми гепатоцитів. В агранулярній цитоплазматичній мережі за допомогою урідин-дифосфоглюкуронілтрансферази некон'югований (непрямий) білірубін перетворюється на кон'югований (прямий).

Моноглюкуронід та кон'югований з нього диглюкуронід білірубіну виводяться у жовчні канальці, а звідти – в шлунково-кишковий тракт. В нормі не всмоктується з кишечнику і виводиться з калом, так як кишкові бактерії перетворюють кон'югований білірубін в уробіліноїди, не акитивні до бета-глюкуронідази У випадку перетворення на некон'югований під дією бета-глюкуронідази всмоктується і надходить назад до печінки (ентерогепатична циркуляція). Патологічна колонізація кишечнику та зменшене ентеральне харчування підвищують ентерогепатичну циркуляцію.

Таким чином, гіпербілірубінемії у новонароджених сприяють:

1. Масивне руйнування еритроцитів, збільшений їх об'єм, неефективний гемопоез та інтенсивний обмін гем-вмісних білків.

2. Знижена здатність печінки кон’югувати білірубін, порушення захоплення білірубіну з плазми через недостатність лігандіну, низьку активність урідин-дифосфоглюкуронілтрансферази

3. Низька трансформація білірубіну в кишечнику і значна реабсорбція ентероцитами через високий рівень кишкової бета-глюкуронідази.

Жовтяниця стає видимою у доношених новонароджених, коли рівень загального білірубіну сироватки досягає 68-103 мкмоль/л. У більшості випадків жовтяниця у доношених новонароджених дітей має сприятливий перебіг і розцінюється як фізіологічний стан, оскільки найчастіше вона зумовлена особливостями розвитку та метаболізму дитини в цей період життя. Водночас, неонатальна жовтяниця за певних умов може набувати патологічного характеру та потребувати медичних втручань, тобто обстеження та лікування.

Фізіологічна жовтяниця з’являється на 2-у – 3-ю добу життя, і рівень білірубіна при цьому не перевищує 205 мкмоль/л. Ця межа рівня загального білірубіна в значній мірі умовна, оскільки границя між фізіологічною та патологічною жовтяницею нечітка. Рівень загального білірубіну сироватки знижується у доношеної дитини до 14-го дня життя, у недоношеної - до 21-го дня життя. Клінічний стан дитини є задовільним: дитина активна, має чітко помітні періоди сну і неспання, хороший смоктальний рефлекс, температура стабільна, печінка і селезінка мають нормальні розміри, сеча світла, стілець нормально забарвлений.

Незалежно від причини і часу появи жовтяниця перестає бути фізіологічною, коли вона спричиняє ушкодження нервової системи новонародженого. Тому всі новонароджені з жовтяницею потребують ретельного нагляду і оцінки для виявлення ознак «небезпечної» жовтяниці і своєчасного початку лікування та обстеження.

Фактори ризику, які можуть вплинути на підвищення рівня білірубіна в сироватці крові та важкість жовтяниці:

• Недоношеність

• Крововиливи (кефалогематома, геморагії шкіри)

• Недостатнє харчування, часте блювання

• Різке зниження маси тіла дитини

• Наявність генералізованої інфекції

• Несумісність крові матері та дитини за групою та резус фактором

• Спадкова гемолітична анемія або гемолітична хвороба

Патологічна жовтяниця

Поява жовтяниці і її прогрес протягом перших 24 годин завжди є патологічним. Жовтяниця, що з'явилася після 7-го дня життя, також є патологічною. Новонароджені з такою жовтяницею потребують огляду, госпіталізації і лікування.

Жовтяниця після 7-го дня може бути ознакою холестазу, дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФДГ), хвороби Криглера-Найяра або пізнього сепсису новонароджених.

Патологічна жовтяниця також характеризується наявністю патологічних клінічних симптомів, гепатомегалією та / або спленомегалією, знебарвленим стільцем або темним кольором сечі. Жовтяниця без тенденції до спадання після 14-го дня життя у доношеного новонародженого або після 21-го дня життя у недоношеної новонародженої називається «затяжною жовтяницею».

Рівень прямого, або кон'югованого білірубіну 34 мкмоль/л або більше >15% від рівня загального білірубіну в сироватці, свідчить про холестаз, в тому числі гепатит або сепсис новонародженого та/чи атрезію жовчних шляхів. Такі новонароджені потребують ретельного спостереження та відповідного лікування.

У будь-якому випадку, швидке підвищення рівня загального білірубіну сироватки (ЗБС) >3,5 мкмоль/л/год або > 85 мкмоль/л/ добу є ознакою патологічної жовтяниці, яка може бути наслідком гострого гемолізу, сепсису новонароджених або гепатиту новонароджених.

Ураження нервової системи здорового у всіх інших відношеннях доношеного новонародженого може наступити, у випадку наявності гемолізу, при перевищенні рівня загального білірубіну в сироватці 350 мкмоль/л, а при відсутності гемолізу – 450 - 500 мкмоль/л (т.зв. критичні рівні білірубіну). Щоб попередити незворотне ушкодження ЦНС, необхідно не допустити перевищення цих рівнів загального білірубіну в сироватці крові.

Білірубінова енцефалопатія – гостре ураження ЦНС, спричинене підвищенням рівня некон’югованого білірубіну в крові.

Ядерна жовтяниця (kernicterus) - незворотне хронічне ураження ЦНС, спричинене підвищенням рівня некон’югованого білірубіну в крові; стійкі залишкові явища гострої білірубінової енцефалопатії. Цей термін відображає жовте забарвлення підкоркових ядер при патологоанатомічному дослідженні.

Проникність гематоенцефалічного барєру для білірубіну збільшується при гіпоксії, гіперкарбії, гіперосмолярності та у недоношених дітей. Фактори, які збільшують ризик ушкодження ЦНС непрямим білірубіном:

• гемоліз

• асфіксія

• гіперкапнія

• ацидоз

• сепсис

• гіпотермія

• зниження рівня альбуміну

• зниження рівня вільного (незв’язаного) альбуміну

• інфузія гіперосмолярних розчинів

• судороги

• гіпертензія

• збільшений і сповільнений мозковий кровотік

• дефіцит глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази

• тривала гіпербілірубінемія

Гемолітична хвороба новонароджених (ГХН) – часта причина патологічної жовтяниці новонароджених. ГХН – імунопатологічний процес, що виражається в руйнуванні еритроцитів плода та новонародженого материнськими антитілами. Синонім ГХН – erythroblastosis foetalis.